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2024年4月28日发(作者：手机上查看网页代码)
蛋白质结构的保守性与可变性
单分子与纳米生物医学实验室
王冲
学号：10203828
蛋白质的空间结构是体现生物功能的基础，蛋白质折叠则是形成空间结构的过程。早在70
年代，Anfinsen[1]就提出了蛋白质一级结构决定其高级结构的著名学说，认为蛋白质折叠是受
热力学因素控制的。天然蛋白质处于能量最低（即热力学最稳定）的状态。一般来说，天然蛋
白质的结构是相对稳定的，结构的稳定性也是其保持生物个体功能和物种的相对稳定所要求的。
蛋白质担负着复杂的生化反应，同时在生物合成以后，蛋白质本身也经历着繁杂的生理过
程。蛋白质自翻译以后，还需进行一系列的翻译后过程，包括跨膜转运、修饰加工、折叠复性、
生化反应、生物降解等。这些过程似乎都伴随着蛋白质的结构转换，不但受蛋白质肽链自身的
热力学稳定性所控制，而且还受动力学过程控制。这不仅是蛋白质拓扑学因素的需要，而且也
是某些蛋白质生理功能调节所必需的。近年来，由于某些蛋白质结构转换和错误折叠所引起的
“构象病”的发现，成了刺激蛋白质构象转换与生物功能关系研究热潮的一个重要原因。这里
的结构转换（structural transformation or structural switch）与通常意义的结构变化
（structural change）或构象变化（conformational change）不同。前者指较大程度的结构
变化，往往导致三级结构和二级结构的转变；后者则仅仅为蛋白质空间结构的扰动或柔性。
但是蛋白质序列、结构与功能间的关系，至今仍不完全清楚，一方面，序列高度一致的蛋
白质，其结构和功能高度相似；另一方面，一些序列一致性较低的蛋白质却也具有类似的结构
和功能。因此，蛋白质序列、结构与功能的关系并不是一种线性的关系。目前，PDB中已有三维
结构数据的蛋白质数目已超过7000，而至今尚未发现有两种不同蛋白质分子的序列是完全一致
的。然而，通过对蛋白质结构的分类比较研究发现，所有已知三维结构的蛋白质，大致可分为
全α、全β、α+β和α/β 4个大类、327种折叠方式、463个超家族和652个家族[2]。毫无疑
问，蛋白质的结构类型数远远低于它的种类数。一般来讲，同一家族中的蛋白质功能是相同的，
甚至有些同一超家族中的蛋白质功能也是相同的。而目前已知三维结构的所有蛋白质仅652个家
族，显然大大少于蛋白质的种类数。因此，在分子进化过程中，不仅蛋白质的三维结构较其序
列更为保守[3]，实际上，蛋白质的功能也是高度保守的。然而，从某种意义上讲，结构与功能
间的关系，似乎没有功能与序列中若干重要残基的关系那么严格。许多研究显示，仅仅1个残基
的替换，就可能导致蛋白质功能的完全丧失或显著降低；而序列差异很大的不同蛋白质分子，
则既可具有非常类似的结构和相同的功能，也可具有功能相差甚远的某种相似结构。一种类似
的结构单元可以由不同的序列片段构成，例如，磷酸酶中由不同氨基酸顺序组成的βαβ结构
单元，也存在于脱氢酶、黄氧还蛋白和激酶等蛋白质中。因此，蛋白质的三维结构也许主要是
受物理、化学和几何因素的约束，而不是主要受其序列的约束。
在进化过程中，维持蛋白质结构的残基不如保持蛋白质功能的残基保守[4]。目前，几乎所
有关于序列与结构比较的研究都支持这样的观点：对于功能重要的残基是保守的，并且位于拓
扑结构的等价位置[5，6]。然而，蛋白质三维拓扑结构的保守性，则似乎主要体现在保持某些
共同的特有二级结构单元和折叠方式上。例如来自226种球蛋白序列和结构的比较表明，虽然它
们的三维拓扑结构非常相似,但其中有的序列的一致性却只有16 %，而且在所有的序列中仅有2
个残基是保守的，但在进化中几乎所有的α-螺旋结构片段都得以保存下来[7]；在PTP中，也只
有3个残基是保守的，但其核心结构中却保留了βαβ和βαβα2个保守的结构单元，尽管组
成这2个结构单元的残基不尽相同。因此，人们认为，蛋白质的拓扑结构对于保持蛋白质的功能
是重要的，不同的拓扑结构将导致不同的功能。虽然拓扑结构对于保持功能是必要的，但仅只
是拓扑结构还不足以保证蛋白质功能的实现。在满足某种蛋白质特定功能所要求的拓扑结构的
前提下，一些关键残基的存在，将是蛋白质功能得以实现的重要因素。因此，对于保持蛋白质
功能非常重要的残基是高度保守的。但是，维持蛋白质结构的残基则是相对保守的，因为它们
可以在蛋白质结构的任何位置上，从几个不同的“候选”残基中选择其中之一。
蛋白质结构的转换，有同源肽段的结构转换、二级结构的转换、前体肽辅助蛋白质折叠、
萤光素酶的亚基转换和蛋白质淀粉样化几种模式。下面重点就同源肽段的结构转换、二级结构
的转换和蛋白质淀粉样化进行描述。
1. 同源肽段的结构转换
许多实验表明，蛋白质多肽片段（fragment）在水溶液中具有与原同源肽段（segment）不
一定相同的二级结构[8]；同一片段在不同的溶剂环境中能进行二级结构的构象转变[9]；甚至
同一肽段在不同的蛋白质中的二级结构也不一样[10] 。天花粉蛋白的α螺旋同源片段在水溶液
中则形成β折叠结构，可在六氟异丙醇中则转变为典型的α螺旋结构[11，12]。Minor和Kim[13]
曾设计一个称为“变色龙”肽段（chameleon），分别插入蛋白质G的IgG结合结构域的不同二级
结构区域中，结果此肽段形成两种不同类型的二级结构。插入原α螺旋区域的肽段形成α螺旋
结构，而插入原β折叠区域的同样肽段则形成β折叠结构。同样地，Gasset等[14]发现与传染
粒子蛋白（prion）的α螺旋同源多肽片段形成β折叠结构的现象。另一有趣的研究进展是有关
蛋白质炼丹术（protein alchemy）问题，Dalal等[15]通过分子设计置换一半以下的氨基酸残
基，可将一个β折叠为主的蛋白质成功地转换成为全α螺旋折叠类型的蛋白质。蛋白质中肽链
序列虽然有一定的构象形成势，但不是绝对的。有时随着环境因素的变化而进行结构的转换。
很可能这是蛋白质为了适应生物功能调节和进化的要求所必需的生理转化。
2. 二级结构的转换
丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpin）家族是研究蛋白质结构转换的典型范例。体内新合成的或
体外再折叠复性的纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogen activator inhibitor）具有蛋白酶抑
制剂的活力（active form ，A型），A型抑制剂的活性部位是一段Loop区域，此结构可直接插
入靶蛋白酶的活性中心形成复合物从而抑制蛋白酶的活性。有意思的是A型抑制剂能够慢慢转化
成无活性的潜伏型（latent form ，L型）抑制剂，其Loop区肽链转换为β折叠链加入抑制剂蛋
白的β折叠片层中。因此，抑制剂活性部位有关的残基被包埋导致活力丧失[16]。另一些抑制
剂，如α
1
-antitrypsin，其Loop区先被蛋白酶解再向β折叠链的构象转变成无活力的裂解型
（cleaved form，C型）[17]。L型抑制剂可以通过变性和复性方法转变成A型，然后又慢慢变成
L型。流感病毒血细胞凝集素（influenza hemagglutinin，HA）在pH诱导下的结构变化与细胞
膜融合功能紧密相关的。HA在pH=7.0时，其空间结构是由helix-loop-helix的头状单体结构域
组成的三聚体蛋白（HA-N）；可在低pH（pH < 5）条件下，中间Loop区域转化为螺旋结构并与
另两段螺旋连接共同形成一股长螺旋，三条长螺旋再绕成三股螺旋束，称为成融态（fusogenic
state，HA-L）[18]。HA-L可介导病毒和宿主细胞的膜融合。另一例子是蛋白质生物合成过程中
的延长因子EF-Tu，其中的开关区域（switch region）的六个残基肽链Pro-Glu-Glu-Lys-Ala-Arg
也存在α和β的构象转换[19]。当EF-Tu与GTP结合成为有活性的GTP 型时，这六肽序列形成α
螺旋结构；而它与GDP 结合时形成无活性的GDP型，此序列则转换为β折叠结构。从上述例子可
以看出，这种Loop/α、Loop/β或α/β间的二级结构转换构成蛋白质活性调节的开关。
3. 蛋白质淀粉样化
已有很多事实证明，基因工程产物包涵体的形成和蛋白质淀粉样化（amyloidosis）所引起
图1 PrP的分子结构。左图为PrPc的结构，右图为PrPsc的结构
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