NME1在皮肤黑色素瘤中的表达及其与临床预后的相关性分析

第32卷第2期

2023年4月

激光生物学报

ACTA　LASER　BIOLOGY　SINICA

Vol. 32 No. 2

Apr

. 2023

NME1

在皮肤黑色素瘤中的表达及其与临床预后的

相关性分析

聂　刚

a

，亓俊华

b

∗

（中山大学附属第七医院 a. 皮肤科；b. 检验科，深圳 518107）

为探讨非转移性细胞1（

NME1

）基因在皮肤黑色素瘤（

SKCM

）中的表达及其与临床预后的相关性，通过

摘　要：

GEPIA

数据库及

UALCAN

数据库分析

NME1

在

SKCM

组织中的表达；

GEPIA

数据库和

TIMER

通过

GSCA

数据库、

数据库分析

NME1

表达水平与

SKCM

患者总生存率的相关性；通过

cBioPortal

数据库分析

SKCM

患者中

NME1

基

因的突变情况及其与患者总生存率的相关性；通过

STRING

数据库分析可能与

NME

1相互作用的蛋白，并利用

Metascape

数据库对其进行功能富集分析；通过

TIMER

数据库分析

SKCM

中

NME1

的表达水平与免疫细胞浸润水

NME1

在

SKCM

组织中表达水平明显高于正常组织；

NME1

的高表达与转移性

SKCM

患平的相关性。结果显示：

NME

1及其相互作用蛋白主

NME1

基因变异与

SKCM

患者总生存率无明显相关性；者较低的总生存率显著相关；

DNA

代谢等生物学过程；要参与

ARF

6运输通路、嘌呤代谢、细胞发育的调节、转移性

SKCM

中

NME1

的高表达与

CD

4

+

T

细胞、

CD

8

+

T

细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞较低的免疫浸润水平相关。本研究表明，在转移性

SKCM

患者中，

NME1

高表达与较低的免疫细胞浸润水平和总生存率相关。

NME1

有望成为转移性

SKCM

免疫细

胞浸润和预后相关的生物学标志物。

NME1

；皮肤黑色素瘤；免疫浸润；临床预后

关键词：

R

739

.

5

文献标志码：

A

中图分类号：

10

.

3969/

.

1007

-

7146

.

2023

.

02

.

010

DOI：

The Expression of

NME1

in Skin Cutaneous Melanoma and Its

Correlation with Clinical Prognosis

NIE Gang

a

,

QI Junhua

b*

(The Seventh Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University a. Department of Dermatology; b. Department of Clinical Medical

Laboratory, Shenzhen

518107

, China)

Abstract:

The purpose of this study is to investigate the expression of

non

-

metastatic cell 1

(

NME1

) in skin cutaneous

melanoma (SKCM) and its correlation with clinical prognosis. The expression of

NME1

in SKCM was analyzed using GEPIA

database and UALCAN database. GSCA database, GEPIA database and TIMER database were used to analyze the relationship

between the expression of

NME1

and the overall survival rate of SKCM patients. The mutation of

NME1

in SKCM and its cor-

relation with the overall survival rate of SKCM patients were analyzed through cBioPortal database. The proteins that may in-

teract with NME

1

were analyzed by STRING database, and their functions were enriched by Metascape database. The correla-

tion between the expression of

NME1

and immune cells infiltration level in SKCM was analyzed using TIMER database. The

results showed that the expression of

NME1

in SKCM was significantly higher than that in normal tissues. The high expression

of

NME1

was significantly related to the lower overall survival rate of metastatic SKCM patients.

NME1

gene mutation has no

收稿日期：2022

-

12

-

05；修回日期：2022

-

12

-

20。

作者简介：聂刚，主治医师，主要从事皮肤肿瘤的基础与临床研究。

* 通信作者：亓俊华，主管技师，主要从事皮肤肿瘤的基础与临床研究。

E-mail: qijh

3

@

。

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178

激光生物学报

第 32 卷

significant correlation with the overall survival rate of SKCM patients. NME

1

and its interacting proteins are mainly involved

in ARF

6

trafficking pathway, purine metabolism, regulation of cell development, DNA metabolic process and other biological

processes. The high expression of

NME1

in metastatic SKCM was significantly correlated with the lower infiltration level of

CD

4

+

T cell, CD

8

+

T cell, neutrophil, macrophage and dendritic cell. This study shows that the high expression of

NME1

is re-

lated to the lower level of immune infiltrating cells, and the overall survival rate in patients with metastatic SKCM.

NME1

is ex-

pected to become a biomarker related to the infiltration of immune cells and prognosis of metastatic SKCM.

Key words:

SKCM;

NME1

; immune infiltration; clinical prognosis

（

Acta

Laser

Biology

Sinica

,

2023

,

32

(

2

):

177

-

183）

皮肤黑色素瘤（

skin cutaneous melanoma

，

SKCM

）是最具侵袭性的皮肤癌。据报道，

SKCM

引

起的死亡占皮肤癌相关死亡的75

%

以上

［1］

。随着

SKCM

患者的生存时间和生活质精准医疗的发展，

量不断得到改善。然而，肿瘤的复发和转移仍然是

SKCM

患者死亡的主要原因

［2］

，因此，迫切需要我

们寻找有效的分子标记物以实现对

SKCM

的早期

预防和治疗。

NME

（

non-metastatic cells

）基因家族是最早发

现的肿瘤转移抑制相关基因。目前已发现10个

NME

基因家族成员，包括

NME1~NME10

［3］

。

NME

基因家族具有核苷二磷酸激酶功能的保守结构

域

［4］

，参与多种生理和病理过程，如细胞增殖、发

育、转移和分化等

［5

-

6］

。

NME1

基因是

NME

基因家

族中被研究最多的成员，其与肿瘤细胞分化和转移

抑制功能等高度相关

［7］

。有研究报道，在

SKCM

中，

NME1

的高表达与低转移潜能相关

［8］

。本研究拟通

过多个生物信息学数据库分析

SKCM

中

NME1

的

表达、预后价值和功能网络，并进一步探索

SKCM

中

NME1

对肿瘤免疫的影响，以期为

SKCM

的发病

机制、治疗及预后评价提供新思路。

患者总生存率的相关性。

1.2　UALCAN数据库分析

UALCAN

（

The University of ALabama at Birming-

ham CANcer data analysis Portal

）数据库（

ualcan.

/

）是一个提供基因表达量和生存分析的

数据库，用于癌症转录组数据的分析。本研究通过

UALCAN

数据库分析

NME1

的表达与

SKCM

患者

临床病理特征的关系。

1.3　GSCA数据库分析

GSCA

（

Gene Set Cancer Analysis

）数据库（

/GSCA/#/

）包含了

TCGA

和

GDSC

的33种类型的癌症数据，是一个综合单基因

分析、多基因分析、免疫浸润分析、突变分析、药物

敏感性分析的交叉式综合性癌症分析数据库。本

研究利用

GSCA

数据库分析

NME1

与

SKCM

患者总

生存率的相关性。

1.4　TIMER数据库分析

TIMER

（

Tumor Immune Estimation Resource

）数

据库（

/timer/

）是一个专为

系统分析不同癌症类型中免疫细胞浸润而设计的

数据库。该数据库包括来自

TCGA

的32种癌症类

型的10

897个样本，以评估6种免疫细胞（

B

细胞、

CD

4

+

T

细胞、

CD

8

+

T

细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和

树突状细胞）浸润的丰度

［10］

。本研究通过

TIMER

数

据库首先验证

NME1

的表达水平与

SKCM

患者累

计生存率的相关性，然后分析

SKCM

组织中

NME1

的表达水平与不同免疫细胞浸润水平的相关性。

1.5　cBioPortal数据库分析

cBioPortal

（

）数据库的数据来源

GDAC

、

UCSC

、

ICGC

、

IGV

、

Oncomine

等多个于

TCGA

、

数据库，可用于多个癌症基因组学数据集的交互式

探索

［11］

。本研究通过

cBioPortal

数据库分析

SKCM

中

NME1

的突变情况及其与患者生存率的相关性。

1　材料与方法

1.1　GEPIA数据库分析

GEPIA

（

Gene Expression Profiling Interactive

Analysis

）是一个网络服务器（

-pku.

cn/

），包含来自癌症基因组图谱（

the can-

cer genome atlas

，

TCGA

）和基因型

-

组织表达（

geno-

type-tissue expression

，

GTEx

）项目的9

736个肿瘤和

8

587个正常样本的

RNA

测序表达数据，可用于差

异分析、患者生存分析和相关性分析

［9］

。本研究利

用

GEPIA

数据库分析

NME1

在

SKCM

组织和正常

组织中的表达差异以及

NME1

表达水平与

SKCM

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第2期

NME1

在皮肤黑色素瘤中的表达及其与临床预后的相关性分析

聂刚等：

179

1.6　STRING数据库分析

STRING

（

Search Tool for the Retrieval of Interac-

tion Gene/Proteins

）数据库（

/

）是一

个分析蛋白质相互作用的在线数据库

［12］

。本研究

通过

STRING

数据库探索可能与

NME

1相互作用的

蛋白，并构建蛋白互作网络。

1.7　Metascape数据库分析

Metascape

（

/gp/#/

main/step

1）是一个旨在为基因提供全面注释的在线

网站

［13］

。本研究通过

Metascape

对

NME

1及其相互

作用的蛋白进行功能富集分析。

1.8　统计学方法

应用各在线数据库系统默认的统计学方法分

析，以

P

<

0

.

05为有统计学差异。

据库进一步分析

NME1

的表达与

SKCM

患者临床

NME1

的表病理特征的关系（图1

b

、1

c

），结果显示，

达水平与

SKCM

淋巴结转移情况以及肿瘤临床分

期均无显著相关性。此外，原发性

SKCM

和转移性

SKCM

中

NME1

的表达水平也无显著差异（图1

d

）。

2.2　

NME1

的表达水平与SKCM患者总生存率的

相关性分析

通过

GSCA

数据库分析

SKCM

中

NME1

的表达

水平与患者总生存率的相关性（图2

a

），结果显示，

NME1

的高表达与

SKCM

患者较低的总生存率显著

相关（

P

=

0

.

003）。这种相关性在

GEPIA

数据库（图

2

b

）和

TIMER

数据库（图2

c

）中得到了验证（相应的

P

值分别为0

.

005、0

.

002）。通过

TIMER

数据库进

NME1

的表达水平与原发行亚组分析，结果显示，

性

SKCM

患者的总生存率无显著相关性（

P

=

0

.

268）

（图2

d

），但是

NME1

的高表达与转移性

SKCM

患者

较低的总生存率显著相关（）（图2

e

）。

P

=

0

.

003

2.3　SKCM中

NME1

的突变情况及其与患者生存率的

相关性

cBioPortal

数据库分析结果显示，363例

SKCM

中有3例（0

.

83

%

）发生

NME1

基因变异，类型均为

2　结果与分析

2.1　

NME1

在SKCM中的表达

通过

GEPIA

数据库分析

SKCM

组织（461个样

本）和正常组织（558个样本）中

NME1

的表达差异

SKCM

组织中

NME1

的表达较（图1

a

），结果显示，

。通过

UALCAN

数

正常组织显著升高（

P

<

0

.

05）

图1　

NME1

在SKCM中的表达

Fig. 1　The expression of

NME1

in SKCM

NME1

在SKCM组织和正常组织的表达水平比较；

NME1

在不同淋巴结转移状态SKCM中的表达水平比较；

NME1

在不同癌症分（a）（b）（c）

期SKCM中的表达水平比较；（d）原发性SKCM和转移性SKCM中

NME1

的表达水平比较。

(a) The expression of

NME1

in SKCM and normal tissues; (b) Expression of

NME1

in SKCM based on nodal metastasis status; (c) Expression of

NME1

in SKCM based on individual cancer stages; (d) Expression of

NME1

in SKCM based on sample types.

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180

激光生物学报

第 32 卷

基因扩增（图3

a

）。

NME1

基因变异与

SKCM

患者的

总体生存率无显著相关性（

P

=

0

.

982）（图3

b

）。

2.4　NME1蛋白互作网络及功能富集分析

通过

STRING

数据库探索可能与

NME

1相互作

用的蛋白，并构建蛋白互作网络（图4

a

）。结果以

NME

1为核心，获得了10个与

NME

1蛋白存在相互

DNM

2、

DNM

1、

ARF

6、

TIAM

1、联系的蛋白（

NME

2、

PRUNE

、

APEX

1、

GZMA

、

SET

、

ANP

32）。进一步

通过

Metascape

数据库对

NME

1及以上互作蛋白进

行功能富集分析，结果显示，这些蛋白主要富集在

ARF

6运输通路、

DNA

嘌呤代谢、细胞发育的调节、

代谢等生物学过程中（图4

b

）。

图2　

NME1

表达水平与SKCM患者总体生存率的相关性

Fig. 2　Correlation between

the

expression of

NME1

and overall survival rate of SKCM patients

（a）GSCA数据库中

NME1

表达与SKCM患者总体生存率的相关性；（b）GEPIA数据库中

NME1

表达与SKCM患者总体生存率的相关性；

（c～e）分别为TIMER数据库中

NME1

表达与SKCM、原发性SKCM、转移性SKCM患者总体生存率的相关性。

(a) Correlation between the expression of

NME1

and overall survival rate of SKCM patients in GSCA database; (b) Correlation between the

expression of

NME1

and overall survival rate of SKCM patients in GEPIA database; (c～e) Correlation between the expression of

NME1

and overall

survival rate of SKCM, primary SKCM and metastatic SKCM patients in TIMER database.

图3　SKCM中

NME1

的突变情况及其与患者总生存率的相关性

Fig. 3　Mutation of

NME1

in SKCM and its correlation with overall survival rate

（a）SKCM中

NME1

的突变情况；（b）SKCM中

NME1

的突变情况与患者总生存率的相关性。

(a) Mutation of

NME1

in SKCM; (b) Correlation between

NME1

mutation and overall survival rate of SKCM patients.

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第2期

NME1

在皮肤黑色素瘤中的表达及其与临床预后的相关性分析

聂刚等：

181

2.5　转移性SKCM中

NME1

表达水平与免疫细胞

浸润水平的相关性分析

NME1

的表达水平与原发性

SKCM

患者的总

生存率无显著相关性，而

NME1

的高表达与转移性

SKCM

患者较低的总生存率显著相关。因此，仅通

过

TIMER

数据库分析转移性

SKCM

中

NME1

的表

达水平与免疫细胞浸润水平的相关性（图5）。结果

NME1

的高表达与

CD

4

+

T

显示，在转移性

SKCM

中，

图4　NME1蛋白互作网络及功能富集分析

Fig. 4　NME1 protein interaction network and function enrichment analysis

（a）NME1蛋白互作网络；（b）NME1及互作蛋白功能富集分析。

(a) NME1 protein interaction network; (b) Functional enrichment analysis of NME1 and interacting proteins.

图5　转移性SKCM中

NME1

表达水平与免疫细胞浸润水平的相关性分析

Fig. 5　Correlation analysis of

NME1

expression level and immune cells infiltration level in metastatic SKCM

（a）转移性SKCM中

NME1

表达水平与B细胞、CD4

+

T细胞、CD8

+

T细胞浸润水平的相关性；（b）转移性SKCM中

NME1

表达水平与中性粒

细胞、巨噬细胞和树突状细胞浸润水平的相关性。

(a) The correlation between the expression level of

NME1

in metastatic SKCM and the infiltration level of B cell, CD4

+

T cell and CD8

+

T cell; (b) The

correlation between the expression level of

NME1

in metastatic SKCM and the infiltration level of neutrophil, macrophage and dendritic cell.

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182

激光生物学报

第 32 卷

CD

8

+

T

细胞、

细胞、

中性粒细胞、巨噬细胞和树突状

细胞较低的免疫浸润水平相关（

P

值均小于0

.

05）。

重要作用。既往研究表明，免疫浸润参与了黑色素

瘤的进展

［18］

。本研究结果提示，转移性

SKCM

中

CD

8

+

T

细胞、

NME1

的表达水平与

CD

4

+

T

细胞、中性

粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞的免疫浸润水平负

相关。

CD

4

+

T

细胞可以通过

TGF

β

1

/YBX

1

/HIF

2

α

信

号调节多种肿瘤细胞的增殖

［19］

。

CD

8

+

T

细胞在肿

瘤微环境或肿瘤周围组织中均表现出抗黑色素瘤

的能力

［20］

，可以通过释放颗粒酶和穿孔素攻击黑

色素瘤细胞

［21

-

22］

。

M

1型巨噬细胞和

M

2型巨噬细

胞是巨噬细胞的两个主要亚群

［23］

，前者具有抗肿瘤

作用，后者能促进肿瘤的生长、侵袭和转移

［24

-

25］

。

N

1型中性粒细胞具有抗肿瘤作与巨噬细胞类似，

用，而

N

2型中性粒细胞能促进肿瘤生长

［26］

。树突

状细胞不仅为

T

细胞活化提供共刺激信号，还能与

B

细胞及

NK

细胞相互作用，发挥抗肿瘤效应

［27］

。

这表明，转移性

SKCM

中

NME1

的高表达可能通过

下调免疫细胞浸润水平导致转移性

SKCM

患者的

不良预后。关于

NME1

对转移性

SKCM

免疫微环境

影响的具体机制仍有待研究。

NME1

本研究表明，在转移性

SKCM

患者中，

的高表达与较低的免疫细胞浸润水平和总生存率

相关。

NME1

有望成为转移性

SKCM

免疫细胞浸润

和预后相关的生物学标志物。值得注意的是，本研

究是基于公共数据库进行挖掘的，存在一定的局限

性，如样本量较小、未在基因表达的蛋白水平进行

验证、缺乏临床

SKCM

组织样本中

NME1

的表达情

况等。因此，本研究结果仍有待于进一步的研究证

实。

3　讨论

在本项研究中，我们全面分析了

SKCM

中

NME1

的表达水平和临床预后价值，发现

NME1

在

SKCM

组织中的表达水平高于正常组织，并且

NME1

的高表达与转移性

SKCM

患者较低的总生存

NME1

在

SKCM

中可能发挥率显著相关。这提示，

致癌基因的作用。

NME1

具有作为转移性

SKCM

患

NME1

的表者预后相关生物标志物的潜力。然而，

达水平与

SKCM

淋巴结的转移情况以及肿瘤临床

分期均无显著相关性。此外，原发性

SKCM

和转移

性

SKCM

中

NME1

的表达水平也无显著差异。这表

NME1

不能作为

SKCM

病情评估的生物标志物。明，

NME

1具有3

'

-

5

'

外切酶活性，可能参与修复

DNA

中的单链断裂和双链断裂，促进基因组的不稳

定性，促进恶性肿瘤的进展

［14］

。本研究结果显示，

363例

SKCM

患者中仅3例发生

NME1

基因变异。

此外，发生

NME1

基因变异的

SKCM

患者与未发生

NME1

基因变异的

SKCM

患者的总体生存率无显著

NME1

基因突变可能不是促进

SKCM

差异。因此，

进展的原因。为了进一步探索

NME1

在

SKCM

发

生发展中的潜在作用机制，本研究通过

STRING

数

据库获得了10个与

NME

1蛋白存在相互联系的蛋

DNM

2、

DNM

1、

ARF

6、

TIAM

1、

PRUNE

、白（

NME

2、

APEX

1、

GZMA

、

SET

、

ANP

32）。通过

Metascape

数

据库对

NME

1及以上互作蛋白进行功能富集分析，

结果显示，这些蛋白主要富集在

ARF

6运输通路、

DNA

代谢等生物学过嘌呤代谢、细胞发育的调节、

程中。肿瘤的发生、发展涉及大量的病理生理学过

程。参与嘌呤核苷酸代谢的多种酶与肿瘤细胞的

增殖有关。此外，尿酸具有抗氧化特性以及炎症促

进剂的双重作用。如果这两种作用出现失衡，也可

诱发肿瘤，促进肿瘤进展

［15

-

16］

参考文献（References）：

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［3］

。

ARF

6在哺乳动物细

胞中广泛表达，主要发挥调节质膜运输和肌动蛋白

ARF

6蛋白的激活和高表重塑的功能。研究表明，

达可能与乳腺癌、胰腺癌、肺癌等多种肿瘤的侵袭

和转移密切相关

［17］

［4］

。结合以上文献报道及本研究

［5］

NME

1可能通过这些生物学过程结果，我们推测，

参与

SKCM

的进展。

肿瘤免疫微环境在肿瘤的发生、进展中具有

［6］

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第2期

NME1

在皮肤黑色素瘤中的表达及其与临床预后的相关性分析

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