低促性腺激素性腺功能减退症的促排卵治疗——附3例临床分析

妇产与遗传（电子版）2021年3月第11卷第1期Obstetrics-GynecologyandGenetics,March2021,Vol.11,No.1·59·DOI：10.3868/.2095-1558.2021.01.014·病例报道·低促性腺激素性腺功能减退症的促排卵治疗——附3例临床分析李新宁林秀峰hypogonadism，HH）属于世界卫生组织（WHO）的Ⅰ型性腺功能减退症，是一种罕见的生殖系统改降低导致性腺功能缺失或降低。这导致促卵泡激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）和促黄体生成雌激素活性可忽略不计。因此，该疾病的特征可能则可能诱发继发性闭经。HH患者血清中持续的低促性腺激素、完全停止了卵泡的生长和雌二醇缺乏，因此给HH患者制定促排卵方案时必须要考虑其特殊的内分泌状态。目前国内仅有少数相关病例报道。南方医科大学附属中山博爱医院生殖中心对3例HH患者制定促排卵方案，并有良好的获卵。本文报道3例HH患者于南方医科大学附属中变，由先天性遗传性或获得性下丘脑或垂体活动性低促性腺激素性腺功能减退（hypogonadotropic腺激素10000IU（HCG）扳机，黄素化不排卵。妇科检查：外阴发育正常，宫颈光滑，子宫前位，双附件未扪及异常。辅助检查：基础促卵泡激素（basalfollicle-stimulatinghormone，bFSH）0.6IU/L，基础黄体生成素（basalluteinizinghormone，bLH）0.34IU/L，雌二醇（estradiol，E2）22pg/mL，基础素（luteinizinghormone，LH）的血清水平异常低，催乳素（basalprolactin，bPRL）60.29ng/mL。B超检查：子宫大小36mm×24mm×35mm，基础窦无明显异常。初步诊断：（1）原发性不孕；（2）低促性腺激素性腺功能减退症。2018年5月3日行第一次周期IVF。月经来潮在于青春期发生障碍，或者如果在青春期后发生，卵泡数6个（左侧2个，右侧4个）。男方精液检查后第3日开始予注射用高纯度尿促性素225IU/d（HP-uFSH，贺美奇，辉凌制药公司）。月经第6日5mm×5mm2个），左侧卵巢2个卵泡（3mm×9mm，5mm×5mm），左侧卵巢1个卵泡（5mm×B超检查见右侧卵巢4个卵泡（5mm×6mm2个；3mm，5mm×5mm），开始加用HCG100IU/qd。月经第9日B超检查见右侧卵巢2个卵泡（9mm×5mm），查血清FSH=19.91IU/L，LH=0.07IU/L，HCG日平均直径≥18mm卵泡2个（27mm×山博爱医院接受辅助生殖技术治疗的促排过程及临床结局。结合近年来有关HCG、黄体生成素及HH的相关研究，对HH患者的促排特点进行分析。病例一，患者24岁，因原发闭经、同居未避孕未孕3年来南方医科大学附属中山博爱医院就诊。E2=112.31pg/mL。遂加用注射用尿促卵泡素75IU/d患者平素无自然月经周期，16岁起人工周期维持月性腺激素释放激素兴奋实验阴性，垂体MRI未见明显异常，拟诊低促性腺性腺功能减退症。2017年在丽珠药业）促排有卵泡发育，予注射用绒毛膜促性经。2015年外院根据患者血清性激素结果行垂体促（uFSH，丽申宝，丽珠药业），并维持此剂量。22mm，24mm×17mm），内膜9.0mm，查血FSH=门诊3次予人绝经期促性腺激素225IU/d（HMG，孕酮（progesterone，P）2.62ng/mL，予艾泽250μg+25.36IU/L，LH=0.09IU/L，E2=2496.8pg/mL，HCG2000IU扳机，36小时后行取卵术，穿刺卵基金项目：中山市社会公益科技研究项目（2018B1044）作者单位：510515广州，南方医科大学第二临床医学院（李新宁）；南方医科大学附属中山博爱医院（林秀峰）通讯作者：林秀峰，E-mail：******************

（电子版）2021年3月第11卷第1期Obstetrics-GynecologyandGenetics,March2021,Vol.11,No.1·60·妇产与遗传泡5个，获卵3个。IVF受精数2个，2PN数2个，（6mm×6mm，4mm×4mm5个），左侧卵巢见卵裂数2个，可利用胚胎1个（6Ⅱ），行胚胎冷冻。2018年9月人工周期解冻移植1胚后未孕，FSH=11.09IU/L，LH＜0.2IU/L，E2＜20pg/mL，4个卵泡（4mm×4mm，3mm×3mm3个），查血20193芬日开始予重组卵泡刺激素年5月25日行第二次周期，默克雪兰诺）+重组人225IVF黄IU/d。月经来潮后第体生（成rFSH素75，果纳IU/d（rhLH，乐芮，默克雪兰诺），月经第6日B超检查见右侧卵巢3个卵泡（5mm×5mm，3mm×3mm2查个）血，左侧卵巢见FSH=18.583IU/L个卵泡，LH（3=mm1.45×3IU/Lmm，3E2个），=月经第65.88pg/mL8日B，遂超检查见右侧卵巢rhLH加大并维持剂量至4个卵泡225（9mmIU/d×。（84mmmm，×54mmmm×3个5）mm，查血3个）FSH右侧=卵18.18巢见IU/L3个，卵LH泡=1.45持剂量至IU/L，300E2IU/d=65.88。月经第pg/mL16，遂日右卵巢平均直径rFSH剂量加大并维≥2118mm卵泡3个（27mm×28mm，22mm×19mm，泡3mm个×（2121mmmm）×，左侧卵巢平均直径19mm，19mm×19mm≥，1822mmmm卵×17LHmm），内膜9.8mm予HCG=0.9910IU/L000，IUE2扳机，=1725.10，查36小时后行取卵pg/mL血FSH，P==22.200.63术，ng/mLIU/L，穿刺，卵泡10个，获卵8个，IVF受精数5个，2PN数4个，卵裂数4个，可利用胚胎数4个（6Ⅱ，7Ⅱ娠，，20208Ⅰ，年8Ⅱ2月分娩两足月活男婴。），移植2胚（8Ⅰ，8Ⅱ）后双胎妊病例二，患者33岁，因原发闭经、同居未避孕不孕5年来南方医科大学附属中山博爱医院就诊。患者无自然月经初潮，17岁始人工周期维持月经。妇科检查：外阴发育正常，宫颈光滑，子宫前位，双附件未扪及异常。辅助检查：bFSH=0.13IU/L，bLHB=0.03IU/L，E2=9.1pg/mL，bPRL=5.27窦卵泡数超检查：子宫大小8个（左右各364mm个）×。垂体26mmMRI×42未见明显异mm，基础ng/mL。常，2006年垂体促性腺激素释放激素兴奋实验阴性。男方精液检查示：36×10610%，正常形态精子2.1%，男女双方染色体均正/L，向前运动精子常。初步诊断：（1）原发性不孕，（2）低促性腺激素性腺功能减退症。孕，拮抗剂方案，月经第2017年2月因男方少弱精遂行第3天HP-uFSH225IU1次IVF助启动。月经第6天B超检查见右侧卵巢6个卵泡遂添加rFSH75IU/d。月经第11天B超见右侧卵巢711个卵泡（7mm，920mmmm××919mmmm，14mm×14mm，11mm×经第mm）14，左侧卵巢见日直径≥18mm1个卵泡，7mm×7mm，7mm×卵泡3（个，予10mmHCG×7mm10）000。月IU扳机，36小时后行取卵术，未获卵。2017年5月行第2次IVF周期。月经来潮后第3日始予HP-uFSH225经第8IU/d天B+超检查见右侧卵巢HCG100IU/qd，并2维个卵泡持此剂（量4mm。月×49mm27.17mm，，48mmmm×4mm），左侧卵巢3个卵泡（10mm×经第IU/L14日，×7mm，5mm×5mm），查血FSH=右LH卵=巢0.03平IU/L均直，径E2≥=179.6018mmpg/mL卵泡。月1个（19mm×17mm），左卵巢平均直径≥18mm卵泡521个mm（24，17mmmm×22×19mmmm，，2320mmmm×19×17mmmm，）21，内膜mm×8.5E2HCG=mm4346.46，查血pg/mLFSH，=P26.62=3.06IU/Lng/mL，，予艾泽LH=0.39250IU/L，11利用胚胎个，获卵2000IU1个6扳机，个。（8ⅡIVF36μg+），行胚胎冷冻。受精数小时后行取卵术，穿刺卵泡4个，2PN2017数年4个，可8月第31次个IVF（2助孕，用原方案促排，获卵期囊胚）。2018年1月、3月分别人工周期7个，冷冻胚胎FET潮后第，未孕。3日始予2018rFSH225年7月行第IU/d4次+rhLH225IVF周期。月经来IU/d并维持此剂量。月经第6天B超检查见右侧卵巢3个卵泡（5mm×5mm，6mm×6mm2个），左侧卵巢见4个卵泡（5mm×5mm，5mm×5mm，4LHmm×4mm，超见右侧卵巢=0.09IU/L，4mm4个卵泡E2=×467.46mm），查血FSH=20.40IU/L，（11pg/mLmm×。月经第9mm，109天查mmB×10见6mm个卵泡，10（mm10×mm9mm×8，mm9，mm10×mm8mm×7）mm，左侧卵巢，9mm×查7mm血，FSH9mm=×23.589mm，IU/L7mm，LH×7mm=1.20，7mmIU/L×，7mmE2）=，390.3918mm卵泡pg/mL1。个月（23经mm第13×13日右mm卵）巢平均直径≥径≥18mm卵泡5个（24mm×12，左卵巢平均直mm，20mm×19mm，19mm×18mm，25mm×17mm，25mm×

妇产与遗传（电子版）2021年3月第11卷第1期Obstetrics-GynecologyandGenetics,March2021,Vol.11,No.1·61·13mm），内膜8.6mm，查血FSH=25.30IU/L，LH=1.45IU/L，E2=5863.01pg/mL，P=1.51ng/mL，讨论予艾泽250ug+HCG2000IU扳机，36小时后行取卵术，穿刺卵泡11个，获卵3个。IVF受精数3个，），移植2PN2数胚后妊娠，3个，可利用胚胎数2019年6月分娩一足月活女2个（8Ⅱ，10婴。Ⅱ病例三，患者23岁，因原发闭经、同居未避孕未孕3年来南方医科大学附属中山博爱医院就诊。患者无自然月经初潮，15岁始人工周期维持月经。妇科检查：外阴发育正常，宫颈光滑，子宫前位，双附件未扪及异常。辅助检查：bFSH=0.63IU/L，bLHB=0.15IU/L，bE2=16.59pg/mL，bP=0.1ng/mL。2018超提示子宫大小正常，双侧卵巢窦卵泡细小。体促性腺激素释放激素兴奋实验阴性，男方精液提年外院垂体MRI：垂体柄阻断综合征，患者垂示畸形精子症。初步诊断：（1）原发性不孕；（2）低促性腺激素性腺功能减退症；（3）垂体柄阻断综合征。rFSH2019150IU/d年8月第+rhLH1次150IVFIU/d助孕，于月经第4天予7见天1B个卵泡超见右侧卵巢（4mm3×个卵泡2mm）（并维持此量。月经第，继续用药。月经第3mm×3mm），左侧1076mm天B×超8mm见右、侧7mm卵巢×87个mm卵3泡（8mm×8mm、6mm3mm、×66mmmm×），6mm左、侧6卵mm巢见个、×56mm个卵7mm×6mm、、4泡mm（7mm×E2个）卵巢平均直径=326.58，查血pg/mLFSH=15.08IU/L，LH=1.81×IU/L4mm，≥16继续维持治疗。月经第mm卵泡6个，其中≥1718天右侧mm卵泡2个，左侧卵巢平均直径≥16mm卵泡5个，其中≥18mm卵泡1个，查血FSH=13.61IU/L，LH遂予=HCG1.37IU/L6000，IUE2扳机，=758536pg/mL小时后行取卵术，获卵，P=0.77ng/mL，19D5个，3BB2囊胚IVF个、3个受精数5BB1（4AA19个、、个，4BB3AA2PN3、个）3AA数17，为预防卵巢过度），个，囊胚培养，D6囊胚6个刺激综合征，行胚胎玻璃化冷冻。2019年10月行FET一活男婴。，移植4AA囊胚一个后妊娠，2020年8月分娩人［1］，尽管有一些垂体起源的病例，例如腺瘤或炎HH是一种罕见的疾病，发病率为1～10/10万症（垂体炎），但大多数HH患者的下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasinghormone，GnRH）分泌紊乱引起，不规则的GnRH分泌可以追溯到形态相关性，例如Kallmann综合征、先天性肾上腺发育不全（男性）。GnRH基因突变或Leptin基因突变仅占所有病例的10%［2］。其余90%为进食障碍，情绪紧张或过度运动造成的功能性紊乱。在后者中，只能通过排除其他异常来进行诊断。本文中的前2柄阻断综合征患者。例患者均未发现明显垂体异常，还有1例为垂体不管何种原因导致的HH都意味着不孕，改善卵巢功能以及促进卵泡生长是改善HH患者生育功能的关键，目前主要有GnRH脉冲疗法及每天注射促性腺激素两种方案。GnRH的脉冲释放提供单卵泡发育、生理性E2水平和黄体期状态，可恢复正常的卵巢功能［3］。但对患者而言，GnRH脉冲泵给药较为繁琐，从而降低了治疗的依从性，故而临床上现多采用每天注射促性腺激素方案。选择促排方案时，正常人群为避免卵泡提前排卵以及过早黄素化，常常采用如添加GnRH激动剂方案、GnRH拮抗剂方案、黄体期高孕激素促排方案等措施预防自发的LH峰提前出现。同时，促排过程中对于无垂体过度抑制的正常女性，其自身可分泌足够卵泡发育成熟的LH，无需额外添加LH制剂。扳机时，正常人群根据不同的促排卵方案，可选用GnRH激动剂或HCG扳机。相反，由于HH患者无自发性LH分泌这一特点，故选用促排方案时无需考虑自发性LH峰的影响，而促排过程中则需添加LH制剂以促进卵泡发育。另外，在扳机时，添加GnRH激动剂对于HH患者无法诱发内源性Gn分泌，故HH患者扳机需添加足量外源性HCG。在促排过程中，尽管FSH是刺激卵泡发育的主要激素，但LH也是卵泡完全成熟以及卵母细胞获得受精能力所必需的。当使用外源性FSH使其血清水平超过一簇卵泡的募集阈值后，该卵泡群得以逃逸凋亡并继续生长，根据两细胞两促性腺激素学说，这时LH刺激卵泡膜细胞产生雄激素（雄烯二酮），这些雄激素是FSH驱动的颗粒细胞合成雌激（

（电子版）2021年3月第11卷第1期Obstetrics-GynecologyandGenetics,March2021,Vol.11,No.1·62·妇产与遗传素所必需的。在此阶段，内源性的LH往往对于促进卵泡发育是有益的，正常卵巢功能的女性存在生理性LH分泌，无需额外添加外源性LH。相反由于HH些健康的小窦卵泡对患者体内LH处于极低水平，在这种情况下，一FSH反应较差，可能无法募集从而导致较少的卵泡发育，另外，在胚胎发生过程中，LH活性恢复后，在减数分裂I处停止的减数分裂得以继续［4］。LH诱导的另一个过程是卵泡壁蛋白水解，导致卵泡破裂和卵母细胞释放［5］。因此，HH患者低LH水平可能导致卵母细胞无法重启减数分裂，不利于卵母细胞的发育成熟，同时还可导致卵巢雄激素产生较低，导致雌激素合成不足，子宫内膜评分较差，卵泡黄素化较差及卵母细胞受精率降低。因此，HH患者的促性腺激素治疗方案为FSH联合LH方案。目前常见的LH来源有HMG（FSH与LH活性为1过程存在∶1），但由于LH丢失情况，而HMG中的LHHCG半衰期短且与LH有相似的结HMG纯化构，HCG与LH结合于相同的受体且其半衰期更长［6］，产生更加持久的作用，因此，HMG中添加了HCG活性由作为HCGLH提供。另一种效价的补充，LHHMG来源为高度纯化的重中95%的LH生物组人促黄体激素α（rhLH），是采用基因工程技术获得的一种糖蛋白，能与卵巢膜（及粒层）和睾丸间质细胞膜上的黄体素/绒毛膜促性腺激素受体结合。如前所述，HCG和LH结构类似，两者都作用于黄体素/绒毛膜促性腺激素受体，但某些结构特征上存在差异［7］，因此可以推测两者对于受体的激动作用存在差异。在本文的病例中也验证了这一点，HMG方案在HCG日血清LH明显低于rFSH+rhLH1.45胚胎质量有着重要的影响，IU/L方案）。如前所述，（0.09IU/LvsLH0.99对于卵子发育成熟以及IU/L；0.39IU/LvsHCG与LH药理作用相似，但HCG对于促进卵泡成熟的作用甚微［6］，因此低LH往往意味着较差的胚胎质量，研究表明，在无内源性LH的情况下，获得理想卵子发育的LH浓度为1.2～5.0IU/L［8］，2例病例中HMG方案HCG日LH0.09均低于此范围，病例一患者于IU/L，因此，前两个病例HMG方案胚胎质量较HCG日LH仅有差可能是由于低LH水平导致。研究显示，同等当量的rhLH和hCG激活了不同的细胞信号通路激活和基因表达［9-10］，rhLH对于P的生成作用明显弱于HMGHCG。在本文病例中发现，相对于FSH+rhLH方案，HCG方案尤其添加0.63日血清P浓度HCG有较100大IU/qd差异的促排周期，在（2.62ng/mLvs对胚胎质量的影响尚未明确，但已有研究报道排卵ng/mL；3.06ng/mLvs1.51ng/mL）。虽然P浓度前的P与胚胎质量之间呈负相关［11］。曹颖等报道，卵巢高反应人群以及卵巢正常反应人群优胚率显著降低时的P值分别为1.8ng/mL和1.5ng/mL［12］。本文中，前两例HH患者在予HMG促排后均有明显的卵泡发育，HCG日P水平均较高，体外受精后都仅有1个可移植胚胎，病例一甚至无优质胚胎形成。而使用rhLH+FSH促排周期后，HCG日P值维持在较低水平，3例患者体外受精后可移植胚胎分别为4、2个和9个，更为显著的是病例三形成囊胚9个。众所周知，P主要由黄体分泌，前两例病例中相较于rFSH+rhLH方案，HMG方案促排周期成熟卵泡数较少而P却更高，是因为HMG方案中除了HMG制剂中所含有的HCG外我们还额外添加了HCG，HCG半衰期为36小时左右，约为LH的3倍［6］，推测HMG方案更高的P水平可能是小卵泡颗粒细胞长时间受HCG刺激而卵泡闭锁、过早黄素化导致，由此可见rhLH+rFSH促排周期获卵质量明显优于HMG周期。病例三予rFSH+rhLH促排较多的优质胚胎及良好的临床结局也验证了这一点。本文对3例HH患者分别予HMG及rhLH+FSH进行促排卵治疗，3例HH患者均为原发性低促性腺性腺功能低下，均为绝对的基础LH缺乏，研究结果显示对于HH患者，使用rhLH+FSH组合方案促排卵治疗获益更大，但目前其可能的机制及最适宜组合比例仍需进一步实验明确。参考文献1］SilveiraLF，chtothepatientwithhy⁃pogonadotropic2013，98（5）：hypogonadism1781-1788［．J］.JClinEndocrinolMetab，2］MeysingAU，KanasakiH，BedecarratsGY，⁃RHRtropicmutationsluteinizinghypogonadisminahighlightwomanwiththedifferentialidiopathicsensitivityhypogonado⁃ofnadotropin-releasinghormoneandhormonefollicle-stimulating［J］.JClinEndocrinolhormoneMetabtogo⁃2004，89（7）：3189-3198.，［［

妇产与遗传（电子版）2021年3月第11卷第1期Obstetrics-GynecologyandGenetics,March2021,Vol.11,No.1［3］YasminE，DaviesM，ConwayG，hfertilityso⁃ciety：‘OvulationinductioninWHOtype1anovulation：Guidelinesforpractice’producedonbehalfoftheBFSpoli⁃2013，16（4）：racticecommittee［J］.HumFertil（Camb），［4］HuseyinK，BerkB，TolgaK，mentofovula⁃·63·mentinducedbyrecombinantluteinizinghormone（LH）andfollicle-stimulatinghormone（FSH）inanovulatorywomenwithLHandFSHdeficiency：evidenceofathresh⁃oldeffect［J］.CurrMedResOpin，2008，24（10）：2785-［9］RiccettiL，YvinecR，KlettD，entsinductionandintrauterineinseminationininfertilepa⁃［5］CaroneObstetwithHumhypogonadotropichypogonadism［J］.JGynecolD，CaropresoReprod，2019C，Vitti，48（A10，）et：cyofdiffer⁃enttiongonadotropindencesinWHOcombinationstosupportovulationinduc⁃innadotropina2：of1humantypeIanovulationinfertility：Clinicalevi⁃ratioandrecombinanthighlypurifiedFSH/humanrecombinantLH］rinolmenopausalInvestgo⁃2012，35（11stimulation）：ols［J，［6］高洪伟.绒毛膜促性腺激素的分子特性及其临床应用［J］.药品评价，2014（5）：33-37.［7］赵晓苗，郭静，杨冬梓.人绒毛膜促性腺激素在卵泡发育中的作用［J］.生殖与避孕，2012（9）：31-34，66.［8］O'DeaL，O'BrienF，CurrieK，ulardevelop⁃hormonenismandchorionicLH/CGgonadotropinreceptors［Jdisplay］.SciRepbiased，2017ago⁃7（1）：nd，10］CasariniL，LispiM，LongobardiS，CGactionqualitativelyonthesamereceptorresultsinquantitativelyandOneArmijo，2012O，，differentEgea7（10G，）：intracellularMartín-Cameáling［J］.PLoS11］M，sofprogesteroneingsults［controlledvariationJ］.JObstetovarianonGynaecolstimulationIVFProgesterone，2020：，effects40（6）：odur⁃re⁃12］曹颖，刘娇，张云山.扳机日血清孕酮升高在不同卵巢反应人群中与优胚率的相关性分析［J］.天津医科大学学报，2019，25（4）：385-390.（收稿日期：2020-09-22）（本文编辑：卓晶荣）［［［