基于生物信息学方法分析PTGIS基因在膀胱癌中的表达及临床意义

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刘　峰，等　　基于生物信息学方法分析ＰＴＧＩＳ基因在膀胱癌中的表达及临床意义

基于生物信息学方法分析ＰＴＧＩＳ基因在膀胱癌中的表达及临床意义

刘　峰

１

，蔡孟会

１

，葛天宇

２

，冯子豪

２

，黄坤平

３

，葛　波

１

ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＰＴＧＩＳｇｅｎｅｉｎｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ

ｂａｓｅｄｏｎｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ

１１２２３１

ＬＩＵＦｅｎｇ，ＣＡＩＭｅｎｇｈｕｉ，ＧＥＴｉａｎｙｕ，ＦＥＮＧＺｉｈａｏ，ＨＵＡＮＧＫｕｎｐｉｎｇ，ＧＥＢｏ

１

２

ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＵｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕｉｌｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＧｕａｎｇｘｉＧｕｉｌｉｎ５４１１９９，Ｃｈｉｎａ；ＧｕｉｌｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉ

３

，ＧｕａｎｇｘｉＧｕｉｌｉｎ５４１００４，Ｃｈｉｎａ；ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕｉｌｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＧｕａｎｇｘｉＧｕｉｌｉｎ５４１００１，Ｃｈｉｎａ．ｖｅｒｓｉｔｙ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎｓｙｎｔｈａｓｅ（ＰＴＧＩＳ）ｉｎ

ｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｇｎｏｓｉｓｕｓｉｎｇＯｎｃｏｍｉｎｅ，ＧＥＰＩＡ，ａｎｄＬｉｎｋｅｄＯｍｉｃｓｄａｔａｂａｓｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｅｄａｔａｏｆ

ＰＴＧＩＳｒｅｓｅａｒｃｈｉｎＯｎｃｏｍｉｎｅａｎｄＧＥＰＩＡｄａｔａｂａｓｅｓｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｏｆｔｈｅｉｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｉｎ

ｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ．ＴｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＰＴＧＩＳｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗａｓ

ａｎａｌｙｚｅｄｕｓｉｎｇＧＥＰＩＡｄａｔａｂａｓｅ．ＬｉｎｋｅｄＯｍｉｃｓｄａｔａｂａｓｅａｎａｌｙｚｅｓｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＰＴＧＩＳｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄ

ＢＬＣＡｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．ＴｈｅＧｅｎｅｃａｒｄｓｄａｔａｂａｓｅｗａｓｕｓｅｄｔｏｃｏｌｌｅｃｔｐｒｏｔｅｉｎｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅＰＴＧＩＳ

，ａｎｄｔｈｅｎｅｔｗｏｒｋｍａｐｏｆＰＴＧＩＳｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｗａｓｄｒａｗｎｔｈｒｏｕｇｈＳＴＲＩＮＧｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｇｅｎｅ

ｏｆｐｒｏｔｅｉｎｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆＯｎｃｏｍｉｎｅｄａｔａｂａｓｅａｎｄＧＥＰＩＡｄａｔａｂａｓｅｏｎｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ

ＰＴＧＩＳｇｅｎｅｓｉｎｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒａｎｄｎｏｒｍａｌｂｌａｄｄｅｒｔｉｓｓｕｅｓ，ｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＴＧＩＳｇｅｎｅｓｉｎｂｌａｄｄｅｒ

（Ｐ＜０．０５）．ＴｈｅｓｕｒｖｉｖａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆＧＥＰＩＡｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅｓｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｎｏｒｍａｌｂｌａｄｄｅｒｔｉｓｓｕｅｓ

ｄａｔａｂａｓｅｆｏｕｎｄｔｈａｔｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｏｗｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＴＧＩＳｇｅｎｅｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒ

ｔｈａｎｔｈａｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｏｗｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗａｓｂｅｔｔｅｒ（Ｐ＜０．０５）．

Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ３０ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇＣＹＰ５１Ａ１，ＰＴＧＥＳ，ＰＴＧＤＳ，ＡＫＴ１，ＴＢＸＡＳ１ａｎｄｏｔｈｅｒｐｒｏｔｅｉｎｓｒｅｌａｔｅｄｔｏＰＴＧＩＳｃｏｌ

ｌｅｃｔｅｄｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＧｅｎｅｃａｒｄｓｄａｔａｂａｓｅ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｐｒｏｔｅｉｎｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｙｗｅｒｅｍａｉｎｌｙｅｎ

ｒｉｃｈｅｄｉｎｔｈｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄｉｎｆｌａｍ

ｍａｔｉｏｎ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＴｈｅＰＴＧＩＳｇｅｎｅｉｓｕｎｄｅｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｉｔｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｉｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｓｕｒ

ｖｉｖａｌｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．ＴｈｅＰＴＧＩＳｇｅｎｅｃａｎｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒａｎｄｐｒｏｖｉｄｅａｂａｓｉｓｆｏｒｉｔｓ

ｆｕｒｔｈｅｒｒｅｓｅａｒｃｈ．

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ，ＰＴＧＩＳｇｅｎｅ，Ｏｎｃｏｍｉｎｅｄａｔａｂａｓｅ，ＧＥＰＩＡｄａｔａｂａｓｅ，ＬｉｎｋｅｄＯｍｉｃｓｄａｔａｂａｓｅ

ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（０８）：１３５０－１３５４

【摘要】　目的：利用Ｏｎｃｏｍｉｎｅ、ＧＥＰＩＡ、ＬｉｎｋｅｄＯｍｉｃｓ数据库分析前列环素合酶（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎｓｙｎｔｈａｓｅ，ＰＴＧＩＳ）在

膀胱癌中的表达及与临床预后的关系。方法：应用Ｏｎｃｏｍｉｎｅ、ＧＥＰＩＡ数据库中关于ＰＴＧＩＳ研究的数据，对其

在膀胱癌中的表达水平变化进行分析。采用ＧＥＰＩＡ数据库分析ＰＴＧＩＳ表达水平与膀胱癌患者生存预后之间

ｉｎｋｅｄＯｍｉｃｓ数据库分析ＰＴＧＩＳ基因表达与膀胱癌临床病理特征的相关性。应用Ｇｅｎｅｃａｒｄｓ数据库的关系。Ｌ

收集与ＰＴＧＩＳ基因有关的蛋白，并通过ＳＴＲＩＮＧ绘制ＰＴＧＩＳ有关蛋白网络图，分析蛋白富集的生理过程。结

对Ｏｎｃｏｍｉｎｅ数据库、ＧＥＰＩＡ数据库关于膀胱癌和膀胱正常组织中ＰＴＧＩＳ基因差异表达的研究，结果显示果：

膀胱癌组织中ＰＴＧＩＳ基因的表达显著低于膀胱正常组织（Ｐ＜０．０５）。通过ＧＥＰＩＡ数据库生存分析发

现ＰＴＧＩＳ基因低表达患者的总体生存率明显高于高表达患者，低表达患者的预后更好（Ｐ＜０．０５）。通过

【收稿日期】　２０２０－０５－２２

【修回日期】　２０２０－０７－１０

【基金项目】　国家自然科学基金资助项目（编号：８２０６０１４６）；广西自然科学基金资助项目（编号：２０１８ＧＸＮＳＦＡＡ２８１２７０）

【作者单位】　

１

桂林医学院第二附属医院泌尿外科，广西　桂林　５４１１９９

２

３

桂林医学院，广西　桂林　５４１００４

桂林医学院附属医院，广西　桂林　５４１００１

【作者简介】　刘峰（１９９０－），男，安徽亳州人，在读硕士研究生，主要从事泌尿系统肿瘤研究。Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｕｆ１２１２１＠１６３．ｃｏｍ

【通讯作者】　葛波（１９６６－），男，安徽安庆人，教授，主任医师，硕士研究生导师，主要从事泌尿系统肿瘤研究。Ｅ－ｍａｉｌ：ｇｅ１１２３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ

现代肿瘤医学　２０２１年０４月　第２９卷第０８期　　ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ａｐｒ２０２１，ＶＯＬ２９，Ｎｏ０８

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Ｇｅｎｅｃａｒｄｓ数据库收集到与ＰＴＧＩＳ有关的蛋白有ＣＹＰ５１Ａ１、ＰＴＧＥＳ、ＰＴＧＤＳ、ＡＫＴ１、ＴＢＸＡＳ１等３０个，其有关蛋

白富集分析结果显示主要富集在前列腺素代谢、调节活性氧代谢、炎症反应等生理过程。结论：ＰＴＧＩＳ基因在

ＰＴＧＩＳ基因可为膀胱癌的治疗提供参考，为其进一步深入研究膀胱癌中低表达，其表达水平与生存预后相关，

提供理论基础。

【关键词】膀胱肿瘤；ＰＴＧＩＳ基因；Ｏｎｃｏｍｉｎｅ数据库；ＧＥＰＩＡ数据库；ＬｉｎｋｅｄＯｍｉｃｓ数据库

【中图分类号】Ｒ７３７．１４　　　【文献标识码】Ａ　　　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０２１．０８．０１５

【文章编号】１６７２－４９９２－（２０２１）０８－１３５０－０５

　　膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ，ＢＣａ）是泌尿系中最常见的恶性

肿瘤，其发病率和死亡率呈现逐年上升的趋势，分子机制较

为复杂，病理类型主要以尿路上皮肿瘤为主

［１－２］

１．３　ＬｉｎｋｅｄＯｍｉｃｓ数据库分析ＰＴＧＩＳ表达与膀胱癌临床

病理特征的关系

ＬｉｎｋｅｄＯｍｉｃｓ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｉｎｋｅｄｏｍｉｃｓ．ｏｒｇ）数据库包含

来自癌症基因组图谱（ＴＣＧＡ）项目的３２种癌症和１１１５８名

。然而，膀

胱癌的发生发展是一种多因素、多基因共同参与的过程，目

前对于其机制的研究尚不完全清楚。近年来，随着生物信息

技术的极速发展，越来越多的研究表明多种基因的差异表达

与膀胱癌密切相关。前列环素合酶（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎｓｙｎｔｈａｓｅ，

ＰＴＧＩＳ，ＰＧＩＳ，ＣＹＰ８Ａ１）是细胞色素Ｐ４５０家族的成员，约６０

ｋｂ，由１０个外显子组成

［３］

。研究发现ＰＴＧＩＳ基因的差异表

达与多种疾病的病理生理过程密切相关，其中包括乳腺

癌

［４］

、结直肠癌

［５］

、口腔鳞状细胞癌

［６］

、头颈癌

［７］

和肝纤维

化

［８］

、动脉粥样硬化

［９］

等。但目前关于ＰＴＧＩＳ基因在膀胱癌

中的作用机制尚不完全清楚。本文拟通过生物信息学方法

分析ＰＴＧＩＳ基因在膀胱癌中的表达情况及与临床预后的相

关性，力图为膀胱癌的诊治提供新的思路。

１　资料与方法

１．１　Ｏｎｃｏｍｉｎｅ数据库

Ｏｎｃｏｍｉｎｅ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｏｎｃｏｍｉｎｅ．ｏｒｇ／）作为世界上最大

的癌基因芯片数据库和整合数据挖掘平台，存在７１５个基因

数据集，８６７３３个癌组织及正常组织的表达数据，用来分析

基因表达差异、发现新的生物标记物及新的治疗靶点

［１０］

。

筛选条件设定为：

①

Ｇｅｎｅ：ＰＴＧＩＳ；

②

ＡｎａｌｙｓｉｓＴｙｐｅ：ｂｌａｄ

ｄｅｒｃａｎｃｅｒｖｓＮｏｒｍａｌＡｎａｌｙｓｉｓ；

③

Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（Ｐ－ｖａｌｕｅ）：Ｐ＜

０．００１

；

④

Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（ｆｏｌｄｃｈａｎｇｅ）：２；

⑤

Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（ｇｅｎｅｒａｎｋ）：

Ａｌｌ，分析ＰＴＧＩＳ基因在癌组织与正常组织之间的表达情况。

１．２　ＧＥＰＩＡ数据库

ＧＥＰＩＡ数据库（基因表达交互式分析，ｈｔｔｐ：／／ｇｅｐｉａ２．

ｃａｎｃｅｒ－ｐｋｕ．ｃｎ），是一个基于Ｗｅｂ的工具，可以基于ＴＣＧＡ

和ＧＴＥｘ数据提供快速且可自定义的功能。包括差异表达分

析、轮廓图绘制、患者生存分析、相似基因检测

［１１］

。用于分

析膀胱癌和正常组织之间的表达差异、预后以及总体生存率

和病理分期。

１．２．１　ＰＴＧＩＳ在膀胱癌和正常膀胱组织中表达差异　设置

检索条件如下：

①

“ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＡｎａｌｙｓｉｓ：ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＤＩＹ”；

②

“Ｂｏｘｐｌｏｔ”；

③

“Ｇｅｎｅ：ＰＴＧＩＳ”；

④

“ｌｏｇ２ＦＣ｜Ｃｕｔｏｆｆ：２，Ｐ－

ｖａｌｕｅＣｕｔｏｆｆ：０．００１”；

⑤

“Ｃａｎｃｅｒｎａｍｅ：ＢＬＣＡ”；

⑥

“ＭａｔｃｈＴＣ

ＧＡｎｏｒｍａｌａｎｄＧＴＥｘｄａｔａ”。

１．２．２　ＰＴＧＩＳ表达与膀胱癌预后的关系　设置检索条件如

下：

①

“ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＡｎａｌｙｓｉｓ：ＳｕｒｖｉｖａｌＡｎａｌｙｓｉｓ”；

②

“Ｇｅｎｅ：

ＰＴＧＩＳ”；

③

“Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＯｖｅｒａｌｌＳｕｒｖｉｖａｌ”；

④

“Ｃｕｔｏｆｆ－Ｈｉｇｈ／Ｌｏｗ

（％）：５０”；

⑤

“Ｃａｎｃｅｒｎａｍｅ：ＢＬＣＡ”；

⑥

“ＡｘｉｓＵｎｉｔｓ：

Ｍｏｎｔｈｓ”。

１．２．３　ＰＴＧＩＳ表达与膀胱癌患者病理分期的关系　设置检

索条件如下：

①

“ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＡｎａｌｙｓｉｓ：ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＤＩＹ”；

②

“Ｓｔａｇｅ

－ｐｌｏｔ”；

③

“Ｇｅｎｅ：ＰＴＧＩＳ”；

④

“Ｃａｎｃｅｒｎａｍｅ：ＢＬＣＡ”。

患者的多组学数据和临床数据。同时，它也是一个全球蛋白

质组学数据的多组学数据库。ＬｉｎｋｅｄＯｍｉｃｓ数据库开发了三

个分析模块，分别是ＬｉｎｋＦｉｎｄｅｒ模块、ＬｉｎｋＣｏｍｐａｒｅ模块、

ＬｉｎｋＩｎｔｅｒｐｒｅｔｅｒ模块，用于分析和比较肿瘤内和肿瘤间的多组

学数据

［１２］

。利用ＬｉｎｋｅｄＯｍｉｃｓ数据库分析ＰＴＧＩＳ基因表达

与膀胱癌临床病理特征的关系。

设定筛选步骤：

①

“Ｓｅｌｅｃｔｃａｎｃｅｒｃｏｈｏｒｔ：ＢＬＣＡ”；

②

“Ｓｅ

ｌｅｃｔｓｅａｒｃｈｄａｔａｓｅｔ：Ｄａｔａｓｔｙｐｅ：ＲＮＡｓｅｑ”；

③

“Ｓｅｌｅｃｔｓａｍｐｌｅ

ｄａｔａｓｅｔ：Ｎｏｉｎｐｕｔ”；

④

“Ｓｅｌｅｃｔｓｅａｒｃｈｄａｔａｓｅｔａｔｔｒｉｂｕｔｅ：ＰＴＧＩＳ”；

⑤

“Ｓｅｌｅｃｔｔａｒｇｅｔｄａｔａｓｅｔ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ”；

⑥

“Ｓｅｌｅｃｔｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｍｅｔｈｏｄ：

Ｎｏｎｐａｒａｍｅｔｒｉｃｔｅｓｔ”。

１．４　使用Ｇｅｎｅｃａｒｄｓ网站分析ＰＴＧＩＳ基因相关蛋白功能

及途径富集

利用Ｇｅｎｅｃａｒｄｓ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ）在线网站查

找ＰＴＧＩＳ基因和有关蛋白，通过ＳＴＲＩＮＧ（ｈｔｔｐｓ：／／ｓｔｒｉｎｇ－

ｄｂ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｉｎｐｕｔ．ｐｌ）构建ＰＴＧＩＳ基因的有关蛋白网络图

［１３］

，

分析与该基因有关蛋白的富集情况。

２　结果

２．１　ＰＴＧＩＳ基因在膀胱癌中的表达情况

对Ｏｎｃｏｍｉｎｅ数据库进行挖掘发现，如图１Ａ所示，红框

中是ＰＴＧＩＳ在膀胱癌中的差异表达情况，ＰＴＧＩＳ在膀胱癌中

呈现低表达。利用ＧＥＰＩＡ数据库进一步验证分析发现，在数

据库来源的４３２例样本中，其中正常膀胱组织２８例，膀胱癌

组织４０４例，ＰＴＧＩＳ基因在膀胱癌中的表达量明显较正常膀

胱组织低（如图１Ｂ所示），差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），与

Ｏｎｃｏｍｉｎｅ数据库相符。

２．２　ＰＴＧＩＳ表达与膀胱癌患者病理分期及预后的关系

在ＧＥＰＩＡ数据库分析ＰＴＧＩＳ基因表达与膀胱癌患者预

后及病理分期的关系。基于ＴＣＧＡ数据库来源的膀胱癌患

者的数据分析，我们可得到各２０１例ＰＴＧＩＳ高表达与低表达

患者的总体生存期（ＯＳ）曲线和病理分期。图２Ａ所示，在膀

胱癌患者癌组织中ＰＴＧＩＳ基因低表达患者的总体生存率明

显高于高表达患者（ｌｏｇｒａｎｋＰ＝０．０００７２），其中风险比ＨＲ

（ｈｉｇｈ）＝１．７，Ｐ（ＨＲ）＝０．０００８３。图２Ｂ所示，ＰＴＧＩＳ基因表

达与膀胱癌患者病理分期的关系，在

Ⅱ

、

Ⅲ

期膀胱癌患者中

ＰＴＧＩＳ基因表达水平逐渐增高，随后在

Ⅳ

期表达水平较

Ⅲ

期

升高不明显［Ｆｖａｌｕｅ＝２３，Ｐｒ（＞Ｆ）＝３．６８Ｅ－１０］。这些结

果进一步表明ＰＴＧＩＳ表达水平可作为判断

Ⅱ

、

Ⅲ

期膀胱癌患

者的指标。

２．３　ＰＴＧＩＳ基因表达与膀胱癌临床病理特征的相关性

我们使用了ＬｉｎｋｅｄＯｍｉｃｓ数据库检索ＰＴＧＩＳ基因与膀胱

·１３５２·

刘　峰，等　　基于生物信息学方法分析ＰＴＧＩＳ基因在膀胱癌中的表达及临床意义

，ＦＤＲ＝３．３３Ｅ－０４，ｎ＝２０７）、人种（Ｐ＝１．８５Ｅ－０３，ＦＤＲ－０４

＝２．５４Ｅ－０３，ｎ＝３９１）相关，而与种族（Ｐ＝９．８８Ｅ－０１，ＦＤＲ

，ｎ＝３７６）无相关性（图３）。＝９．８８Ｅ－０１

癌临床病理特征的相关性，检索结果表明：ＰＴＧＩＳ基因的表

达与病理分期（Ｐ＝１．０７Ｅ－０９，ＦＤＲ＝５．９０Ｅ－０９，ｎ＝４０６）、Ｔ

分期（Ｐ＝２．２２Ｅ－０７，ＦＤＲ＝８．１４Ｅ－０７，ｎ＝３７５）、Ｎ分期（Ｐ

＝１．８３Ｅ－０５，ＦＤＲ＝５．０３Ｅ－０５，ｎ＝３６６）、Ｍ分期（Ｐ＝１．５１Ｅ

图１　ＰＴＧＩＳ的表达情况

Ａ：Ｏｎｃｏｍｉｎｅ数据库中ＰＴＧＩＳ在所有肿瘤中的表达情况，红框中是在膀胱癌中的表达情况；Ｂ：ＧＥＰＩＡ数据库中ＰＴＧＩＳ在膀胱癌和正常组织中的

表达。

Ｆｉｇ．１　ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＴＧＩＳ

Ａ：ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＴＧＩＳｉｎａｌｌｔｕｍｏｒｓｉｎｔｈｅＯｎｃｏｍｉｎｅｄａｔａｂａｓｅ，ａｎｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒｉｎｔｈｅｒｅｄｂｏｘ．Ｂ：ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＴＧＩＳｉｎ

ＢＬＣＡａｎｄｎｏｒｍａｌｔｉｓｓｕｅｓｉｎｔｈｅＧＥＰＩＡｄａｔａｂａｓｅ．

图２　ＰＴＧＩＳ表达与患者总体生存率（Ａ）及病理分期的关系（Ｂ）

Ｆｉｇ．２　ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＰＴＧＩＳｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ（Ａ）ａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｇｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ（Ｂ）

２．４　ＰＴＧＩＳ基因相互作用的蛋白网络

经过筛选得到图４，Ｐ＝１．０Ｅ－１６。其中在网络图中与

ＰＴＧＩＳ相互作用的主要蛋白有ＨＰＧＤＳ、ＰＴＧＤＳ、ＰＴＧＥＳ、

ＰＴＧＥＳ２、ＰＴＧＥＳ３、ＰＴＧＩＳ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＧＳ２、ＴＢＸＡＳ１、ＳＩＧＭＡＲ１、

ＰＴＧＩＲ、ＮＯＳ３、ＡＫＴ１、ＣＡＶ１、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＨＳＰ９０ＡＢ１等，主要

参与的生物过程有前列腺素代谢过程、调节活性氧代谢过

程、炎症反应等（表１）。

３　讨论

膀胱癌是泌尿系中最常见的恶性肿瘤，每年有大约超过

１４］

４０多万人确诊

［

。膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层

复发。肌层浸润性膀胱癌主要采用根治性膀胱切除术，术后

１５－１７］

预后差，生存质量低，往往治疗时多已发生转移

［

。目前

的治疗方式有限，效果不是很理想，其复发率及转移率仍较

高。急需进一步完善其机制的研究，探寻更为有效的诊断和

治疗手段。

前列环素合酶（ＰＴＧＩＳ，ＰＧＩＳ，ＣＹＰ８Ａ１）是细胞色素Ｐ４５０

超家族的８族（ＣＹＰ８）成员，是花生四烯酸的主要产物，约６０

ｋｂ，由１０个外显子组成。研究发现ＰＴＧＩＳ在许多生理和病

理过程中起着重要作用，该基因编码前列腺素Ｉ２合酶，并催

化前列腺素（ＰＧＩ２）的合成，ＰＧＩ２广泛分布，主要存在于血管

内皮平滑肌细胞，对血小板聚集和血栓形成具有抑制作

［９］

ＰＴＧＩＳ在许多种肿瘤中都是一种肿瘤抑制用。据报道，

物，ＰＴＧＩＳ已经被公认为是心血管疾病的候选基因，该基因

浸润性膀胱癌，主要以手术治疗为主。非肌层浸润性膀胱癌

多采用经尿道膀胱肿瘤电切术，术后予以膀胱灌注治疗预防

现代肿瘤医学　２０２１年０４月　第２９卷第０８期　　ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ａｐｒ２０２１，ＶＯＬ２９，Ｎｏ０８

与原发性高血压、心肌梗塞、中风和动脉粥样硬化的发生发

１８－２３］［４］

展密切相关

［

。ＭＡＲＯＴＴＡ等研究发现，ＰＴＧＩＳ抑制前

［２４］

ＮＧ等研究发列腺素途径对乳腺癌的治疗获益良多。ＷＡ

·１３５３·

现，ＰＧＩＳ参与了低氧条件下人成纤维细胞中ＶＥＧＦ的增强表

达，可能成为抗肿瘤血管生成治疗的新靶标。

图３　ＰＴＧＩＳ表达与临床病理特征的关系

Ａ：种族；Ｂ：病理分期；Ｃ：Ｔ分期；Ｄ：人种；Ｅ：Ｎ分期；Ｆ：Ｍ分期。

Ｆｉｇ．３　ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＰＴＧＩＳｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ

：Ｒａｃｅ，Ｂ：Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｇｅ，Ｃ：Ｔｓｔａｇｅ，Ｄ：Ｒａｃｅ，Ｅ：Ｎｓｔａｇｅ，Ｆ：Ｍｓｔａｇｅ．Ａ

表１　与ＰＴＧＩＳ主要相关的蛋白以及信号通路

Ｔａｂ．１　ＰｒｏｔｅｉｎｔｈａｔａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏＰＴＧＩＳａｎｄｔｈｅｉｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ

ＰａｔｈｗａｙＩＤ

ＧＯ：０００６６９３

ＧＯ：２０００３７７

ＧＯ：００４８６６０

ＧＯ：００３２４３４

ＧＯ：１９０４０３１

ＧＯ：２００１２３３

ＧＯ：０００６９５４

ＧＯ：００４３５３６

ＧＯ：００３４６１４

Ｐａｔｈｗａｙｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ

Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｃｅｓｓ

Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｃｅｓｓ

Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｔｅａｓｏｍａｌｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎ

Ｃａｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｃｅｓｓ

Ｐｏｓｉｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｄ

Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｐｏｐｔｏｔｉｃｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ

Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅ

Ｐｏｓｉｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｂｌｏｏｄｖｅｓｓｅｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌ

Ｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ

Ｏｂｓｅｒｖｅｄ

ｇｅｎｅｃｏｕｎｔ

９

６

３

３

２

４

４

３

３

Ｆａｌｓｅ

ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｒａｔｅ

６．３８Ｅ－１６

Ｍａｔｃｈｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｙｏｕｒｎｅｔｗｏｒｋ

，ＰＴＧＤＳ，ＰＴＧＥＳ，ＰＴＧＥＳ２，ＰＴＧＥＳ３，ＨＰＧＤＳ

ＰＴＧＩＳ，ＰＴＧＳ１，ＰＴＧＳ２，ＴＢＸＡＳ１

ＡＫＴ１，ＰＴＧＩＲ，ＰＴＧＳ２

ＡＫＴ１，ＣＡＶ１，ＨＳＰ９０ＡＢ１

ＡＫＴ１，ＨＳＰ９０ＡＢ１

ＡＫＴ１，ＣＡＶ１，ＮＯＳ３，ＰＴＧＳ２

ＡＫＴ１，ＰＴＧＥＳ，ＰＴＧＳ１，ＰＴＧＳ２

ＡＫＴ１，ＮＯＳ３，ＰＴＧＳ２

ＡＫＴ１，ＮＯＳ３，ＳＩＧＭＡＲ１

８．２０Ｅ－０６ＡＫＴ１，ＣＡＶ１，ＨＳＰ９０ＡＡ１，ＨＳＰ９０ＡＢ１，ＰＴＧＩＳ，ＰＴＧＳ２

０．００９７

０．０１０３

０．０１４１

０．０２１９

０．０３８１

０．００１５

０．００９４

　　本文运用生物信息学方法对膀胱癌的多个数据库数据

进行分析。首先，利用Ｏｎｃｏｍｉｎｅ数据库筛选出ＰＴＧＩＳ在膀

ＥＰＩＡ数据库验证分析发胱癌中呈现低表达，进一步应用Ｇ

现，共计４３２例样本，其中膀胱癌组织４０４例，正常膀胱组织

２８例，ＰＴＧＩＳ基因在膀胱癌中的表达量明显较正常膀胱组

ｎｃｏｍｉｎｅ数据库相符。利用ＧＥＰＩＡ数据库分析织低，与Ｏ

ＰＴＧＩＳ基因表达水平与膀胱癌患者生存预后的关系，结果显

示低表达患者的总体生存率明显高于高表达患者，ＰＴＧＩＳ基

ＬｉｎｋｅｄＯｍｉｃｓ数据库因可以作为判断其预后的指标。其次，

分析ＰＴＧＩＳ基因表达与膀胱癌临床病理特征的相关性。结

ＴＧＩＳ基因的表达与病理分期、Ｔ分期、Ｎ分期、Ｍ分果表明Ｐ

期及人种相关。最后，应用Ｇｅｎｅｃａｒｄｓ数据库收集与ＰＴＧＩＳ

基因有关的蛋白，并通过ＳＴＲＩＮＧ绘制ＰＴＧＩＳ有关蛋白相互

作用网络图，分析蛋白富集的生理过程。结果显示主要富集

在主要参与的生物过程有前列腺素代谢、调节活性氧代谢、

炎症反应等。

·１３５４·

刘　峰，等　　基于生物信息学方法分析ＰＴＧＩＳ基因在膀胱癌中的表达及临床意义

ＶＡＳＵＤＥＶＡＭＡＨＡＶＩＳＮＯ，ｅｔａｌ．Ｏｎｃｏｍｉｎｅ３．０：Ｇｅｎｅｓ，ｐａｔｈ

ｗａｙｓ，ａｎｄｎｅｔｗｏｒｋｓｉｎａｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｏｆ１８０００ｃａｎｃｅｒｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓ

ｓｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｓ［Ｊ］．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００７，９（２）：１６６－１８０．

［１１］　ＴＡＮＧＺＥＦＡＮＧ，ＬＩＣＨＥＮＷＥＩ，ＫＡＮＧＢＯＸＩ，ｅｔａｌ．ＧＥＰＩＡ：ａ

ｗｅｂｓｅｒｖｅｒｆｏｒｃａｎｃｅｒａｎｄｎｏｒｍａｌｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐｒｏｆｉｌｉｎｇａｎｄ

ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｅｓ［Ｊ］．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ，２０１７，４５：Ｗ９８－

Ｗ１０２．

［１２］　ＶＡＳＡＩＫＡＲＳＵＨＡＳＶ，ＳＴＲＡＵＢＰＥＴＥＲ，ＷＡＮＧＪＩＮＧ，ｅｔａｌ．

：ａｎａｌｙｚｉｎｇｍｕｌｔｉ－ｏｍｉｃｓｄａｔａｗｉｔｈｉｎａｎｄａｃｒｏｓｓ３２ＬｉｎｋｅｄＯｍｉｃｓ

ｃａｎｃｅｒｔｙｐｅｓ［Ｊ］．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ，２０１８，４６：Ｄ９５６－Ｄ９６３．

［１３］　ＳＺＫＬＡＲＣＺＹＫＤＡＭＩＡＮ，ＭＯＲＲＩＳＪＯＨＮＨ，ＣＯＯＫＨＥＬＥＮ，ｅｔ

ａｌ．ＴｈｅＳＴＲＩＮＧｄａｔａｂａｓｅｉｎ２０１７：ｑｕａｌｉｔｙ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｒｏｔｅｉｎ－

ｐｒｏｔｅｉｎａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｎｅｔｗｏｒｋｓ，ｍａｄｅｂｒｏａｄｌｙａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ［Ｊ］．Ｎｕｃｌｅｉｃ

图４　ＰＴＧＩＳ相关蛋白网络关系图

Ｆｉｇ．４　ＮｅｔｗｏｒｋｄｉａｇｒａｍｏｆＰＴＧＩＳｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ

　　以上这些基于生物信息学方法分析结果提示ＰＴＧＩＳ可

能在膀胱癌的发生发展中扮演了重要的角色，其具体机制有

待进一步深入研究。

【参考文献】

［１］　ＪＡＭＥＳＳＬ，ＡＢＡＴＥＤ，ＡＢＡＴＥＫＨ，ｅｔａｌ．Ｇｌｏｂａｌ，ｒｅｇｉｏｎａｌ，ａｎｄｎａ

ｔｉｏｎａｌｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ａｎｄｙｅａｒｓｌｉｖｅｄｗｉｔｈｄｉｓａｂｉｌｉｔｙｆｏｒ３５４

ｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｉｎｊｕｒｉｅｓｆｏｒ１９５ｃｏｕｎｔｒｉｅｓａｎｄｔｅｒｒｉｔｏｒｉｅｓ，１９９０－２０１７：

ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｆｏｒｔｈｅＧｌｏｂａｌＢｕｒｄｅｎｏｆＤｉｓｅａｓｅＳｔｕｄｙ２０１７

［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１８，３９２：１７８９－１８５８．

［２］　ＭＡＴＳＵＤＡＴＯＭＯＨＩＲＯ，ＯＫＵＹＡＭＡＡＹＡＫＯ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｆｏｒ

ｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒｉｎＪａｐａｎｅｓｅｉｎＪａｐａｎａｎｄｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｆｒｏｍ

ｔｈｅＣａｎｃｅｒＩｎｃｉｄｅｎｃｅｉｎＦｉｖｅＣｏｎｔｉｎｅｎｔｓ［Ｊ］．ＪｐｎＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，

２０１７，４７：２８４－２８５．

［３］　ＲＩＣＣＯＯＴＴＩＥＭＡＮＵＥＬＡ，ＦＩＴＺＧＥＲＡＬＤＧＡＲＲＥＴＡ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎ

ｄｉｎｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌ，２０１１，

３１：９８６－１０００．

［４］　ＭＡＲＯＴＴＡＬＡＵＲＥＮＬＣ，ＡＬＭＥＮＤＲＯＶＡＮＥＳＳＡ，ＭＡＲＵＳＹＫＡＮ

ＤＲＩＹ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒ

ｇｒｏｗｔｈｏｆＣＤ４４

＋

ＣＤ２４

－

ｓｔｅｍｃｅｌｌ－ｌｉｋｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｈｕ

ｍａｎｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２０１１，１２１：２７２３－２７３５．

［５］　ＬＩＣＨＡＯＳＵＮ，ＬＩＡＮＧＰＥＮＧ，ＣＨＵＮＧＵＡＮＧＧＵＯ，ｅｔａｌ．Ｏｖｅｒｅｘ

ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＴＧＩＳｃｏｕｌｄｐｒｅｄｉｃｔｌｉｖｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｉｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ

ｗｉｔｈｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＰａｔｈｏｌＯｎｃｏｌＲｅｓ，

２０１２，１８：５６３－５６９．

［６］　ＲＵＳＳＯＡＮＥＬＩＳＥ，ＢＩＳＥＬＬＩ－ＣＨＩＣＯＴＥＰＡＴＲ?ＣＩＡＭ，ＫＡＷＡＳＡ

ＫＩ－ＯＹＡＭＡＲＯＳＡＳ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｒｏｓｔａｇｌａｎ

ｄｉｎＩ２ｓｙｎｔｈａｓｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃａｃｉｄｐａｔｈｗａｙｉｎｔｈｅｏｒａｌ

ｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＯｎｃｏｌ，２０１８，２０１８：６３０１９８０．

［７］　ＬＥＥＷＴ，ＨＵＡＮＧＣＣ，ＣＨＥＮＫＣ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎ

ｔｈｅｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｐａｔｈｗａｙｇｅｎｅｓａｎｄｒｉｓｋｏｆｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｃａｎｃｅｒ

［Ｊ］．ＯｒａｌＤｉｓ，２０１５，２１：２０７－２１５．

［８］　ＰＡＮＸＵＥ－ＹＩＮ，ＹＡＮＧＹＡＮＧ，ＭＥＮＧＨＯＮＧ－ＷＵ，ｅｔａｌ．

ＰＴＧＩＳＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆｅｎｈａｎｃｅｓｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ

ａｎｄｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１８，９：５５３．

［９］　ＹＩＸＩＮＧＹＡＮＧ，ＬＩＮＪＩＮＧ，ＬＵＯＨＵＡ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｎｔｓｏｆ

ＰＴＧＳ２，ＴＸＡ２ＲａｎｄＴＸＡＳ１ａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃａｒｏｔｉｄｐｌａｑｕｅｖｕｌ

ｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ｐｌａｔｅｌｅｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄＴＸＡ２ｌｅｖｅｌｓｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ

ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１７，１２：ｅ０１８０７０４．

［１０］　ＤＡＮＩＥＬＲＲＨＯＤＥＳ，ＳＨＡＮＫＥＲＫＡＬＹＡＮＡ－ＳＵＮＤＡＲＡＭ，

ＡｃｉｄｓＲｅｓ，２０１７，４５：Ｄ３６２－Ｄ３６８．

［１４］　ＳＩＥＧＥＬＲＥＢＥＣＣＡＬ，ＭＩＬＬＥＲＫＩＭＢＥＲＬＹＤ，ＪＥＭＡＬＡＨＭＥ

ＤＩＮ．Ｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１９［Ｊ］．ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ，２０１９，６９：７－

３４．

［１５］　ＨＥＲＭＡＮＳＴＪＮ，ＶＯＳＫＵＩＬＥＮＣＳ，ＤＥＥＬＥＮＭ，ｅｔａｌ．Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅｆ

ｆｉｃａｃｙｏｆｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｒａｄｉｃａｌｃｙｓｔｅｃｔｏｍｙｉｎ

ｃＴ

３－４ａ

Ｎ

０

Ｍ

０

ｃｏｍｐａｒｅｄｔｏｃＴ

２

Ｎ

０

Ｍ

０

ｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＩｎｔＪ

Ｃａｎｃｅｒ，２０１９，１４４：１４５３－１４５９．

［１６］　ＭＩＬＬＥＲＫＩＭＢＥＲＬＹＤ，ＳＩＥＧＥＬＲＥＢＥＣＣＡＬ，ＬＩＮＣＨＵＮＣＨＩＥＨ，

ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｓｕｒｖｉｖｏｒｓｈｉｐｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１６［Ｊ］．ＣＡ

ＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ，２０１６，６６：２７１－２８９．

［１７］　ＧＩＬＤＰＨＩＬＩＰＰ，ＮＧＵＹＥＮＤＡＶＩＤ－ＤＡＮ，ＦＬＥＴＣＨＥＲＳＥＡＮＡ，

ｅｔａｌ．Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｓｆｏｒｍｕｓｃｌｅ－ｉｎｖａｓｉｖｅｂｌａｄｄｅｒ

ｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅｏｒｎｏｎ－ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

ＧｅｎｉｔｏｕｒｉｎＣａｎｃｅｒ，２０１９，１７：ｅ４８８－ｅ４９３．

［１８］　ＹＯＫＯＹＡＭＡＣ，ＹＡＢＵＫＩＴ，ＩＮＯＵＥＨ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎｇｅｎｅｅｎｃｏ

ｄｉｎｇｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎｓｙｎｔｈａｓｅ（ＰＴＧＩＳ）：ｇｅｎｏｍｉｃｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ｃｈｒｏ

ｍｏｓｏｍａｌｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，１９９６，

３６：２９６－３０４．

［１９］　ＮＡＫＡＹＡＭＡＴＯＮＯＨＩＲＯ．Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎｓｙｎｔｈａｓｅｇｅｎｅ：ｇｅｎｅｔｉｃ

ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｓｏｍｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ

［Ｊ］．ＣｕｒｒＭｅｄＣｈｅｍＣａｒｄｉｏｖａｓｃＨｅｍａｔｏｌＡｇｅｎｔｓ，２００５，３：１５７－

１６４．

［２０］　ＮＡＫＡＹＡＭＡＴＯＮＯＨＩＲＯ．Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎａｎａｌｏｇｕｅｓ：ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆ

ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＨｅｍａｔｏｌＡｇｅｎｔｓＭｅｄ

Ｃｈｅｍ，２００６，４：３５１－３５９．

［２１］　ＫＥＩＴＨＲＯＢＥＲＴＬ，ＭＩＬＬＥＲＹＯＲＫＥ，ＨＯＳＨＩＫＡＷＡＹＡＳＵＳ

ＨＩ，ｅｔａｌ．Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎｓｙｎｔｈａｓｅｅｘｐｒｅｓ

ｓｉｏｎｐｒｅｖｅｎｔｓｍｕｒｉｎｅｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００２，６２：７３４

－７４０．

［２２］　ＧＵＰＴＡＲＡ，ＴＡＮＪ，ＫＲＡＵＳＥＷＦ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ

ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｄｅｌｔａｉｎ

ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０００，９７：１３２７５－

１３２８０．

［２３］　ＣＡＴＨＣＡＲＴＭＡＲＹ－ＣＬＡＲＥ，ＲＥＹＮＯＬＤＳＪＯＨＮＶ，Ｏ＇ＢＹＲＮＥ

ＫＥＮＮＥＴＨＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎｓｙｎｔｈａｓｅａｎｄｔｈｒｏｍ

ｂｏｘａｎｅｓｙｎｔｈａｓｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆ

ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，２０１０，１８０５：１５３－１６６．

［２４］　ＷＡＮＧＪＩＡ，ＩＫＥＤＡＲＹＵＪＩ，ＣＨＥＸＩＡＯ－ＦＡＮＧ，ｅｔａｌ．ＶＥＧＦｅｘ

ｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓａｕｇｍｅｎｔｅｄｂｙｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄＰＧＩＳｉｎｈｕｍａｎｆｉｂｒｏ

ｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＯｎｃｏｌ，２０１３，４３：７４６－７５４．

（编校：谈静）