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2024年12月28日发(作者：the reformation)

２０１０年９月　第１２卷第５期Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　ｓ一　ｇ　ｉｎ　！　望！　坠　：　：　兰业：　Ｑ　

・

９２５・　

ＭＭＰ一２、ＭＭＰ一９与脑出血的研究进展　

姚晓利（综述），唐兴江（审校）　

［关键词］脑出血；ＭＭＰ一２；ＭＭＰ－９；脑水肿　

［中图分类号］Ｒ　７４３．３４　

［文章编号］　１６７２—７１９３（２０１０）０５—０９２５—０３　

基质金属蛋白酶（Ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）是一组　

［文献标识码］Ａ　

Ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—７１９３．２０１０．０５．０６５　

ＭＭＰ的形式存在。正常脑组织中只有ｐｒｏ—ＭＭＰ，而无活性的　

同源的酶活性依赖钙离子和锌离子的中性蛋白酶基因家族，是　

广泛参与降解全身各种组织细胞外基质（ＥＣＭ）的蛋白酶类，现　

发现２Ｏ多种，其中ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９是ＭＭＰｓ家族的两个　

最主要的成员。由于ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９的作用使细胞外基　

质降解的正常平衡被破坏，从而导致多种病理过程的发生，如　

髓鞘脱失、血脑屏障损伤等。近年来的研究认为ＭＭＰ一２和　

ＭＭＰ一９与脑血管病的关系密切，其参与了脑出血后脑水肿及　

炎症反应以及继发性脑损伤的病理过程，并发挥重要作用。本　

文着重对其与脑出血的关系及研究进展作简要综述。　

１　ＭＭＰ一２与ＭＭＰ一９的特性及调控　

基质金属蛋白酶最早是１９６２年Ｇｒｏｓｓ和Ｌａｐｉｅｒｅ在研究蝌　

蚪尾巴蜕变时发现的。目前已发现至少２１种ＭＭＰｓ系列酶，　

这类酶的主要功能是分解细胞外基质，在正常人体胚胎发育、　

组织塑形、瘢痕改造和血管发生、伤口愈合等方面起着重要的　

作用，而异常ＭＭＰｓ的表达与启动也参与人体众多病理生理过　

程，如肿瘤浸润及转移、炎症反应、动脉粥样硬化的形成、血管　

再生等。　

１．１　ＭＭＰ一２与ＭＭＰ一９的特性　ＭＭＰ一２即７２　ＫＤ　ＩＶ型　

胶原酶（又称明胶酶Ａ，ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ一２，ＭＭＰ一２），　

它是Ｌｉｏｔｔａ等…首次在高度转移的鼠肿瘤移植培养液内发现　

的，属于中性金属蛋白酶，存在于多种恶性肿瘤细胞培养液内，　

参与肿瘤的侵入与转移。该酶的相对分子质量为７２　ＫＤ。现　

已证实ＭＭＰ一２有两种形式：无活性的酶原和有活性的酶。酶　

原的相对分子质量为７２　ＫＤ，活性酶相对分子质量为６６　ＫＤ和　

６２　ＫＤ。基质金属蛋白一９（又称明胶酶Ｂ，ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎ．　

ＵＳｅＳ一９，ＭＭＰ一９）酶原相对分子质量为９２　ＫＤ，活性酶相对分　

子质量８３　ＫＤ，主要作用于明胶、Ⅳ、Ｖ型胶原、弹性蛋白等。　

ＭＭＰ一２与ＭＭＰ一９的作用底物主要包括明胶、胶原Ⅳ、　

Ｖ、Ⅶ、ｘ，层粘连蛋白，纤维连接蛋白，弹性蛋白和变性的基质　

胶原等。越来越多的证据表明ＭＭＰ一２及ＭＭＰ一９通过降解　

脑血管周围基膜主要成分ＩＶ，Ｖ型明胶原，层粘连蛋白，纤维连　

接蛋白，在脑出血后周围水肿及继发性脑损伤病理过程中起着　

重要作用。　

有多种细胞参与ＭＭＰ一２与ＭＭＰ一９的合成和分泌，如星　

形细胞、内皮细胞、小胶质细胞、神经细胞、间质细胞、Ｔ细胞、　

巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞等。ＭＭＰ一２与ＭＭＰ一　

９在人体内是以前体或酶原的形式分泌，合成后以酶原ｐｒｏ一　

作者单位：６４６０００四川，泸州医学院附属医院神经内科（姚晓利、唐兴江）　

ＭＭＰ。通过自身催化或某些酶（如纤溶酶）的作用被启动，并　

常在中性环境中和钙离子参与时发挥活性。　

１．２　ＭＭＰ一２与ＭＭＰ一９的调控ＭＭＰ一２与ＭＭＰ一９表达　

的调节分为３个水平：（１）转录水平的调节；（２）酶原活化的调　

节；（３）蛋白水解酶活性抑制的调节。在转录水平，许多生长因　

子和组织因子（如白细胞介素１、血小板源性生长因子、肿瘤坏　

死因子、上皮生长因子、纤维母细胞生长因子等可诱导ＭＭＰ一　

２与ＭＭＰ一９合成增加。干扰素一Ｂ可抑制ＭＭＰ一２的表达，　

转化生长因子一Ｂ、肝素、可的松等则抑制ＭＭＰ一９的表达。　

Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ等　在大鼠尾状核内注射ＴＮＦ—Ｏｒ．后引起ＭＭＰ一９　

水平上调，推测是ＴＮＦ—　通过Ｆｏｓ／Ｊｕｎ二聚体（即早基因Ｃ—　

ｆ０ｓ和Ｃ—ｊｕｎ的转录翻译产物）作用于ＭＭＰ一９基因促进其转　

录的结果。ＭＭＰｓ体内激活机制尚未明了，据推测可能与自由　

基、凝血酶和膜型ＭＭＰ（ｍｅｍｂｒａｎｅ—ｔｙｐｅＭＭＰ，ＭＴ—ＭＭＰ）有　

关。　

ＭＭＰ一２与ＭＭＰ一９的调节除了转录水平调节外，金属蛋　

白酶组织抑制因子调节蛋白水解酶活性也是一个重要方面。　

金属蛋白酶组织抑制剂（ｔｉｓｓｕｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ，　

ＴＩＭＰ）是内源性ＭＭＰ抑制剂，可阻止ＭＭＰ的活化，抑制或削　

弱其降解细胞外基质的能力。ＴＩＭＰ分为非特异性和特异性抑　

制因子，非特异性抑制剂包括　一巨球蛋白、ａ１一抗胰蛋白　

酶、ＢＢ一９４（Ｂａｔｉ—ｍｉｓｔａｔ）、乙二胺四乙酸等。特异性抑制因子　

为金属蛋白酶组织抑制因子，是正常体内存在的ＭＭＰｓ的天然　

特异性抑制剂，对调控ＭＭＰｓ活性具有重要作用。迄今已有４　

种因子被详细描述。分别命名为ＴＩＭＰ一１，ＴＩＭＰ一２，ＴＩＭＰ一　

３，ＴＩＭＰ一４，其中ＴＩＭＰ一１对ＭＭＰ一９具有特异性抑制作用，　

而ＴＩＭＰ一２是ＭＭＰ一２的特异性抑制物。ＭＭＰｓ活性的抑制　

作用有一定的特异性。分泌ＭＭＰ的细胞同时分泌ＴＩＭＰ，在　

ＥＣＭ代谢调节中，是与ＭＭＰ对应的负调节剂。ＴＩＭＰｓ一般与　

ＭＭＰｓ酶原按１：１比例以非共价键形式形成复合体，从而阻断　

ＭＭＰｓ的激活；也可与已激活的ＭＭＰｓ结合而抑制其活性。正　

常情况下，体内ＭＭＰｓ与ＴＩＭＰｓ分泌保持平衡，相互牵制，维持　

ＭＭＰｓ的生理功能及ＭＭＰｓ和，Ｉ１ＭＰｓ之间的平衡。　

２　脑出血后Ｍ＿ＭＰ一２与ＭＭＰ一９的表达变化　

在正常脑组织内，ＭＭＰ一２与ＭＭＰ一９仅有低水平基础表　

达，星形细胞可以产生无活性的ＭＭＰ一２，小胶质细胞在炎性　

因子存在下，受刺激可产生ＭＭＰ一９。在生理情况下，能够切　

・

９２６・　！　鲞笠　翅　婴　０ｆ　Ｓｕｒｇｅｏｎ　ｉｎ　Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ　Ｃｈｉｎａ

Ｖｏ１．１２．Ｎｏ．５．ＳｅＤ．．２０１０　

，

断任何细胞外基质成分、调节细胞粘着、作用于细胞外成分或　

其它蛋白成分而启动潜在生物学功能。在缺血缺氧和炎性因　

子存在下，血管内皮细胞、小胶质细胞、神经细胞等可合成　

ＭＭＰ一２与ＭＭＰ一９，发挥降解ＥＣＭ的生物学作用，从而引起　

疾病的发生与发展。　

有研究显示，ＭＭＰ一９定位于神经元、血管内皮细胞及胶　

血脑屏障主要由毛细血管内皮细胞、细胞间紧密连接、毛　

细血管内皮下基底膜和星形胶质细胞终足构成，毛细血管内皮　

细胞及其紧密连接是血脑屏障的第一层结构，构成紧密连接的　

蛋白质分子，包括膜周蛋白（ＺＯ一１、ＺＯ一２，ＺＯ一３）、跨膜蛋白　

等，在这些蛋白质中，目前有研究表明ＺＯ一１正是ＭＭＰ一９的　

底物。而基底膜的主要成分ＩＶ型胶原、层粘连蛋白和纤粘连　

蛋白以及其他细胞外基质的重要成分如胶原、糖蛋白、脂蛋白　

也均为ＭＭＰｓ作用的底物　Ｊ。　

质细胞。脑出血时ＭＭＰ一９增加，内源性ＭＭＰ一９来自星形胶　

质细胞和小胶质细胞，外源性则来自内皮细胞、渗出的中性粒　

细胞和巨噬细胞。ＭＭＰ一９一旦启动，即可通过降解细胞外基　

正常情况下细胞在分泌ＭＭＰｓ的同时还产生组织金属蛋　

质成分，破坏血脑屏障完整性。Ｐｏｗｅｒ等　对脑出血后基质金　

属蛋白酶的表达及其病理作用进行研究发现，在血肿的边缘区　

ＭＭＰ一２、ＭＭＰ一３、ＭＭＰ一７、ＭＭＰ一９和ＭＭＰ一１２的ｍＲＮＡ水　

平均明显增加。Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ等　用胶原酶法诱导脑出血模型试　

验表明，脑出血后ｌ６—２４　ｈ　ＭＭＰ一９、ＭＭＰ一２含量升高，脑组　

织含水量亦增高，给予ＭＭＰ一９的抑制剂ＢＢ一１１０１后，显著减　

轻了脑组织含水量。　

另外，也有研究显示，ＩＣＨ后血浆ＭＭＰ一２与ＭＭＰ一９的　

含量与血肿体积、神经功能缺失程度密切相关，血肿体积越大，　

ＭＭＰ一２与ＭＭＰ一９表达越显著，血脑屏障通透性增高和炎症　

反应加重，导致脑组织广泛损伤，使神经功能损伤进一步加重。　

鞠波等　研究发现，正常ｗｉｓｔａｒ大鼠脑血管壁没有发现　

ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９的表达，ＳＨＲ／ＳＰ大鼠的血管壁仅有少量　

表达，在发生脑出血的ＳＨＲ／ＳＰ大鼠ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９表达　

较强。证明了大鼠高血压脑出血的血管壁病损与ＭＭｐ一２和　

ＭＭＰ一９有关，而且在发生出血时，ＭＭＰ一２与ＭＭＰ一９的产生　

进一步增多。田力等　研究证实ＩＣＨ患者血浆ＭＭＰ一９，ＭＭＰ　

一

２含量明显增高，且ＭＭＰ一９在ＩＣＨ后６ｈ开始表达，５ｄ达高　

峰，以后逐渐下降，１５ｄ接近正常水平，ＭＭＰ一９表达与脑水肿　

发生规律基本一致。而ＭＭＰ一２表达则与ＭＭＰ一９早期表达　

不同，从第２４小时开始表达，５ｄ达高峰，并维持较高水平达２　

周，提示可能与巨噬细胞表达有关，其主要功能为吞噬细胞碎　

片和坏死组织，故推测ＩＣＨ后期表达ＭＭＰ一２可能与ＩＣＨ后　

的细胞碎片和组织清除和修复有关。ＭＭＰ一２、ＭＭＰ一９的表　

达增加可能与脑组织中氧自由基产物、一氧化氮和肿瘤坏死因　

子等炎性因子的大量增加以及Ｎ一甲基一Ｄ一天冬氨酸（Ｎ—　

ｍｅｔｈｙｌ—Ｄ—ａｓｐａｒｔａｔｅ，ＮＭＤＡ）受体的激活有关。　

３　１ＭＭＰ一２与ＭＭＰ一９造成脑损伤的机制　

３．１脑水肿的形成脑出血后急性期和亚急性期常见的继发　

性损害是血肿周围脑组织水肿，其形成机制可能与脑出血后伴　

随血肿周围缺血、炎症反应和细胞因子、凝血酶等多种因素有　

关。其中ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９表达或活性升高，通过降解细　

胞外基质使血脑屏障（ｂｌｏｏｄ　ｂｒａｉｎ　ｂａｒｒｙ，ＢＢＢ）受损，导致脑微　

血管通透性及ＢＢＢ通透性增加，造成脑组织水肿及神经细胞　

损伤　】。有研究表明［１０Ａ１］，ＭＭＰ一９表达的增加可能是脑出　

血后脑水肿形成重要原因之一；而ＭＭＰ一２的表达上调可能是　

出血后早期脑水肿（２４ｈ内）形成的重要因素，与迟发性脑水肿　

的形成无关。迟发性脑水肿的形成可能与ＭＭＰ一９的表达增　

加及凝血酶介导引起的炎性反应、细胞凋亡等神经毒性有关。　

白酶抑制剂，二者以复合物的形式调节细胞外基质，使细胞外　

基质保持在一种动态平衡中。动物实验证实，脑出血后基质金　

属蛋白酶相对过度被启动，基质金属蛋白酶与ＴＩＭＰｓ之间动态　

平衡失调，病变区ＭＭＰ一２与ＭＭＰ一９表达增加。激活的　

ＭＭＰ一２与ＭＭＰ一９攻击血脑屏障毛细血管内皮下基底膜，降　

解ＥＣＭ的胶原成分、层粘蛋白、弹性蛋白及纤维连接蛋白，使　

其结构完整性遭受破坏，增加血管通透性，由此造成ＢＢＢ通透　

性增加，毛细血管内的水分与血浆蛋白外渗，致细胞间隙内水　

分增多，形成血管源性脑水肿及炎性细胞浸润，和进一步释放　

炎症因子，从而促发脑水肿形成以及继发性脑出血和脑损伤。　

３．２炎症反应脑出血的过程中，机体发生了一系列结构、代　

谢和功能的改变，血肿周围组织存在明显的炎症反应，其过程　

包括大量中性粒细胞和淋巴细胞浸润、小胶质细胞增多以及多　

种炎性因子（如细胞因子、粘附分子）的显著表达和补体系统的　

启动。　

在脑出血早期，血肿周围脑组织中即有中性粒细胞ＭＭＰ　

一

９阳性表达及中性粒细胞浸润。有研究指出，中性粒细胞、　

巨噬细胞均需借助于ＭＭＰ一９游出血管外。ＢＢＢ破坏后为炎　

性细胞侵入脑组织打开了方便之门。中性粒细胞本身可表达　

ＭＭＰ一９，它本身有穿过基膜的能力，并可通过蛋白水解作用在　

组织中游走，通过自身炎性破坏作用直接侵犯神经细胞。另外　

脑出血损伤时，氧自由基和其它信使启动炎性细胞因子和致炎　

症酶原，引起趋化因子释放、白细胞黏附分子（选择蛋白、整合　

素、免疫球蛋白超基因家族等）表达上调，从而中性粒细胞向微　

血管内皮细胞移动和黏附，致使中性粒细胞在出血脑组织中浸　

润。浸润、聚集的白细胞释放氧自由基、溶蛋白酶及细胞激动　

素等造成组织损伤、坏死，引起脑组织继发性损伤。　

脑出血不仅引起中枢神经系统炎症反应，还引起全身炎症　

反应，使周围循环系统炎症因子可以通过ＭＭＰ一９基因启动子　

位置存在的ＮＦ—ＫＢ，ＡＰ一１，ＳＰ一１等多种核因子结合位点上　

调ＭＭＰ一９表达，从而使血清ＭＭＰ一９表达升高。ＮＦ—ＫＢ参　

与基因转录功能的调控，ＩＣＨ后，炎性因子可通过激活ＮＦ—ＫＢ　

诱导神经细胞产生一系列促凋亡因子（如ｉＮＯＳ、Ｐ５３和Ｆａｓ配　

体等），这些因子通过级联反应导致细胞凋亡。另外血肿直接　

压迫周围脑组织和小血管，引起局部血流量降低，组织细胞缺　

血缺氧，导致细胞功能发生改变；缺血，缺氧作为一种信号，刺　

激炎性细胞因子、神经元、内皮细胞和胶质细胞，从而启动了　

ＭＭＰｓ系统导致ＭＭＰ一９与ＭＭＰ一２表达上调，这样就导致脑　

水肿及炎症损伤的恶性循环。　

２０１０年９月　第１２卷第５期Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｓｕｒｇｅｏｎ　ｉｎ　Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ　Ｃｈ　！：　２　：　：　！Ｑ　

・

９２７・　

ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍａｔｉｒｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ［Ｊ］．ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ，２００３，　

４治疗　

５３（６）：７３１—７４２．　

综上所述，脑出血后ＭＭＰ一２与ＭＭＰ一９表达增高，增高　

［４］Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　ＧＡ，Ｎａｖｒａｔｉｌ　Ｍ．Ｍｅｔａｌｌｏｐｍｔｅｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｂｌｏｃｋｓ　ｅｄｅｍａ　

ｉｎ　ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ　ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｔ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９７，４８（４）：　

９２１—９２６．　

越明显，病情越危重，如何降低其表达成为治疗的关键。　

Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ等　Ｊ纠应用合成的ＭＭＰｓ抑制剂ＢＢ—ｌ１０１，通过阻止　

内皮细胞表达ＭＭＰ一９，抑制了血一脑屏障的早期开放和脑水　

肿。，从而减轻了缺血性脑损伤。Ｙｕｓｈｃｈｅｎｋｏ等　用干扰素　

１３１ｂ治疗原发性进展性多发性硬化性患者，发现干扰素１３１ｂ可　

［５］鞠波，蒋小江，陈曼娥．基质金属蛋白酶在脑出血大鼠易出血区　

血管的表达［Ｊ］．第三军医大学学报，２０００，２２（９）：８７９—８８１．　

［６］　田力，刘海蜂，滕伟禹．大鼠实验性脑出血后基质金属蛋白酶２　

和９的表达［Ｊ］．中国动脉硬化杂志，２００６，１４（３）：２２１—２２３．　

［７］Ｐｌａｎａｓ　ＡＭ。Ｓｏｌｅ　Ｓ，Ｊｕｓｔｉｃｉａ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｅｒｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍａ—　

降低血浆ＭＭＰ一９水平，缓解病情，从不同水平选择性抑制　

ＭＭＰ一９，可显著减轻其对病灶局部的损伤作用。许宏伟等　

研究发现用七叶皂苷钠可使实验性脑出血大鼠的ＭＭＰ一２和　

ＭＭＰ一９ｍＲＮＡ和蛋白表达阳性染色细胞数明显减少；提示七　

叶皂苷钠可能具有抑制ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９ｍＲＮＡ和蛋白表　

达的作用；且可能在一定范围内存在着量效关系。Ｈａｒｋｎｅｓｓ　

等¨　研究表明，地塞米松在中枢神经系统能抑制血管内皮细　

胞ＭＭＰ一２、ＭＭＰ～９的表达，降低ＢＢＢ的损害。其机制可能　

是：糖皮质激素通过ｆｏｓ／ｊｕｎ二聚体形成复合物，阻止其与激活　

蛋白一１的结合而抑制ＭＭＰ一９基因转录【ｌ　。邢红霞　等　

用阿托伐他汀治疗急性脑出血时发现，治疗组较对照组神经功　

能恢复快，脑水肿产生率小，ＭＭＰ一２、ＭＭＰ一９水平降低明显。　

提示阿托伐他汀可通过降低血清ＭＭＰ一２、ＭＭＰ一９水平，减少　

血脑屏障的开放，减轻水肿，促进神经功能恢复，为ＩＣＨ的治疗　

提供了一个新思路。张建平等　副研究对大鼠脑出血后经局部　

亚低温干预后，其不同时间点脑组织水含量及ＢＢＢ通透性均　

较常温实验组明显降低，同时ＭＭＰ一２／９的表达量也较常温实　

验组显著下降，表明亚低温干预可能具有抑制脑出血后ＭＭＰ　

一

２／９表达异常升高的作用，从而保护ＢＢＢ、减轻脑水肿及炎　

症反应。周爽等　研究发现电针对脑出血的作用机制可能通　

过下调ＮＦ—ＫＢ、ＴＮＦ—ｄ的表达水平，阻止了脑出血后脑缺血　

所引起的脑炎性反应，进而减轻脑细胞的损伤，改善了脑出血　

的预后。　

总之，由于ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９与脑出血后脑水肿及炎症　

反应关系密切，通过各种不同的途径降低ＭＭＰ一２／９水平可减　

少脑水肿及脑损伤程度，可能会成为保护血脑屏障和治疗脑水　

肿的新途径。　

【参考文献】　

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ＴＩＭＰｓ　ａｒｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｄｅ　ｗｉｔｈ　ｂｌｏｏｄ　ｂｒａｉｎ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｏｐｅｎｉｎｇ　ａｆｔｅｒ　ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　

ｉｎｒａｔ　ｂｒａｉｎ［Ｊ］．Ｓｔｒｏｋｅ，１９９８．２９（１Ｏ）：２１８９—２１９５．　

［１３］Ｙｕｓｈｃｈｅｎｋｏ　Ｍ，Ｍａｄｅｒ　Ｍ，Ｅｌｉｔｏｋ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｆｒｅｒｏｎ—ｂｅｔａ—ｌｂ　ｄｅ—　

ｃｒｅａｓｅｄ　ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｍｔｅｉｎａｓｅ一９　ｓｅｒｕｍ　ｌｅｖｅｌｓ　ｉｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｐｒｏｇｒｅｓ—　

ｓｉｒｅ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌ，２０ｏ３．２５０：１２２４—１２２８．　

［１４］许宏伟，杨期东，肖波，等．七叶皂苷钠对实验性大鼠脑出血后　

ＭＭＰ一２／９表达的影响［ｊ］．中国现代神经疾病杂志，２００６，２３　

（２）：１５８—１６０．　

［１５３　Ｈａｒｋｎｅｓｓ　ＫＡ，Ａｄａｍｓｏｎ　Ｐ，Ｓｕｓｓｍａｎ　ＪＤ，甜ａ１．Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ　ｒｅｇｕｌａ・　

ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｅｔｅｉｎａｓｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ＣＮＳ　ｖａｓｃｉｌｌｓｌ＂ｅｎｄｏｔｈｅｌｉ—　

ｕｍ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ，２０００，１２３（４）：６９８—７０９．　

［１６］Ｊｏｎａｔ　Ｃ，Ｒａｈｍｓｄｏｒｆ　ＨＪ，Ｐａｒｋ　ＫＫ，ｌｅ　ａ１．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｎｔｉ・　

ｉｎｆｌｍａｍａｔｉｏｎ：ｄｏｗｎ—ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆＡｐ一１（Ｆｏｓ／Ｊｕｎ）ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｂｙ　ｕ＿　

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（收稿日期：２０１０—０６—０８）　


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