Clara细胞分泌蛋白CC16在急性肺损伤中的作用

２０１３　ＮＯ．２　

石　ｌＧＮ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ　综　述　

Ｃｌａｒａ细胞分泌蛋白ＣＣ１６在急性肺损伤中的作用　

王晓燕　张新日　

山西医科大学第一医院呼吸科．山西太原０３０００１　

【摘要】Ｃｌａｒａ细胞分泌蛋￣ｔ（ＣＣ１６）具有抗炎、抗氧化及抑制肿瘤细胞生成和转移等多种生物学功能。最新研究显示ＣＣ１６与　

急性肺损伤（ＡＬＩ）的发生密切相关，且ＣＣ１６与ｓＰＬＡ２表达失衡在ＡＬＩ发生中的作用成为目前研究的热点。因此，揭示ＣＣ１６　

的生物活．眭，探讨ＣＣ１６在Ａｕ发生中的作用，有望为ＡＬＩ的防治提供新的思路及理论依据。　

【关键词】Ｃｌａｒａ细胞分泌蛋白（ＣＣ１６）；急性肺损伤（ＡＬＩ）；ｓＰＬＡ２　

【中图分类号】Ｒ６５４．１　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７４—０７４２（２０１３）０１（ｂ）一０１８６—０２　

Ｃｌａｒａ细胞是具有分泌功能的非纤毛细胞，分布于细支气管　

衍生生长因子（ＰＤＧＦ）而达到，让成纤维细胞聚集减少和肺纤维　

黏膜上。１８８１年，Ｋｏｌｌｉｋｅｒ最先发现这类细胞的存在。１９３７年，　

化程度减轻；ＣＣ１６以抑制ｓＰＬＡ２的活性，进而抑制ＰＤＧＦ对成　

ＭａｘＣｌａｒａ描述了这类细胞的形态特征，并且用其名字命名。Ｃｌａｒａ　

纤维细胞的趋化作用，与此同时减少溶血卵磷脂产生，间接抑制　

细胞分泌蛋白（Ｃｌａｒａ　ｃｅｌｌ　ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ　１６一ｋｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ｃｃｓＰ）是Ｃｌａｒａ　

整合素（如ｏｒ５１３１）的活性；ＣＣ１６同纤维粘连素Ｆｎ高亲和力结合，　

细胞分泌的主要物质之一，因其相对分子量为１５　８４０ｕ，故称之　

产生ＣＣ１６一Ｆｎ异聚体，能够阻止纤维整合素在肺组织中的异常　

为ＣＣ１６。ＣＣ１６为一种组织特异性蛋白，占可溶性蛋白含量的　

沉积和增生［７１。　

２％一３％在支气管肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）中。近年来，经不断研究，发　

２．３抗肿瘤　

现ＣＣ１６不仅有抗氧化、抗炎、抑制肿瘤细胞生成和转移等多种　

一

个共同变化染色体（ＣＣ１６基因位点所在区域一１ｌｐ１２．２一　

生物学功能．而且与急性肺损伤的发生发展密切相关。　

ｑ１３．１　ｘＥ）在大多肿瘤细胞内都有缺失。把含有ＣＣ１６的ＤＮＡ质　

１　ＣＣ１　６与肺一血屏障的相关性　

粒转染多种器官上皮来源的肿瘤后，抑制表达ＣＣ１６受体的肿瘤　

ＣＣ１６是气道分泌最丰富的蛋白之一．它在细胞上皮衬液中　

细胞自主生长及转移，肿瘤侵袭力得到减弱　。　

的浓度约为外周血的１０　０００倍，ＣＣ１６因巨大的浓度差而由呼吸　

３　ＣＣ１６与急性肺损伤的关系　

道进入外周血ｌ】１，因此血清中ＣＣ１６的水平与呼吸道的合成和分　

Ａｕ是由多种因素（除外心源性因素）引起的急性、进行性　

泌功能及肺一血屏障的完整性密切相关。在ＡＬＩ发生时，肺一血　

缺氧性呼吸衰竭，进而发展成ＡＲＤＳ、ＭＯＤＳ，甚至ＭＯＦ。　

屏障受损，血管通透性增加，导致血清ＣＣ１６含量升高。因此血清　

ＣＣ１６具有抗炎、抗氧化等多种生物学功能，因此可能与急　

ＣＣ１６含量成为反应肺一血屏障功能的外周标志物之一，也是反　

性肺损伤的发生发展密切相关。有研究结果表明　，静注脂多糖　

应急性肺损伤及其损伤程度的新指标［２１。　

（ＬＰＳ）２４　ｈ后，大鼠ＢＡＬＦ中ＣＣ１６的表达明显降低，提示其水平　

２　ＣＣ１６的主要生物学活性　

下降可能与ＬＰＳ所致Ａｕ发生有关。研究显示【１Ｏ１．ＣＣ１６可显著减　

２．１抗炎、抗氧化　

①ＣＣ１６可经过抑制炎症反应关键酶一分泌型磷脂酶Ａ２　

少ＬＰＳ激活的多形核白细胞（ＰＭＮ）对内皮细胞的粘附，减少　

（ｓＰＬＡ２）的活性目达到抑制炎症级联反应的发生。具体作用机制可　

ＰＭＮ的定位、渗出及迁移。因此，肺组织中ＣＣ１６表达下降可能　

能是ＣＣ１６通过和ｓＰＬＡ２的作用底物磷脂　结合．间接抑制血栓　

是ＬＰＳ所致ＡＬＩ的重要机制之一。　

素Ａ２、前列腺素及白三烯等炎性因子的释放，从而保护肺表面　

机体在应激情况下常导致儿茶酚胺、血管紧张素等的分泌　

活性物质中的磷脂不被ｓＰＬＡ２降解，以达到保护肺组织的作用［５１。　

增加，从而激活ｓＰＬＡ２，引起膜磷脂降解，血小板活化因子（ＰＡＦ）　

②抑制单核细胞生成　干扰素（ＩＦＮ一－，／），ＩＦＮ一　的抗病毒活　

等炎性介质生成增多。ＣＣ１６为ｓＰＬＡ２的强烈抑制剂。正常情况　

性和吞噬刺激作用进而得到抑制。　

下肺组织中ＣＣ　１６与ｓＰＬＡ２相互拮抗处于动态平衡，而应激可使　

＠ＣＣ１６可能通过抑制诱导细胞迁移的细胞因子的生成，从　

二者表达失衡导致ＡＬＩ发生。　

而抑制单核细胞和中性粒细胞的迁移。　

ＣＣ１６与ｓＰＬＡ２表达失衡是急性肺损伤发生的重要机制之一。　

④直接抑制多种炎性介质的生成，如肿瘤坏死因子　（１’ＮＦ一　

机械通气可使ｓＰＬＡ２活化，催化膜磷脂降解，产生多种炎症介　

）、ＩＦＮ一　、白介素１１３（ＩＬ一１１３）等。有研究显示：与野生鼠相比，　

质．引起肺损伤发生。相关研究显示，ＣＣ１６基因敲除小鼠机械通　

ＣＣ１６基因缺失的大鼠在受感染后Ｔｈ２型促炎介质的产生增加，　

气时肺组织中ｓＰＬＡ２浓度及活性均较野生型小鼠明显增高，肺　

使得肺部炎症损伤及气道反应性均明显增高Ｉ６］。　

损伤加重【ｌｌ】；另有研究显示ＣＣ１６能抑制ｓＰＬＡ２的活性，具有明　

２．２抗纤维化　

显的免疫调节及抗炎作用，对炎性气道疾病具有重要的保护作　

ＣＣ１６对胎儿肺成纤维细胞的趋化诱导，是通过抑制血小板　

用［１２ｌ　由此可见，机械通气过程中ＣＣ１６的表达不仅对评价肺损伤　

【作者简介ｉｔ晓燕（１９８５一），女，汉族，河南新乡人，硕士，医师，研究方向　

程度有一定指导意义，也为进一步探讨机械通气防治措施提供　

为机械通气的基础与临床，邮箱：ｃａｏｄａｗｅｉＯ３５８＠ｑｑ．ｃｏｍ。　

了新的靶点。　

１８６　中外医疗ＣＨＩＮＡ　ＦＯＲＥＩＧＮ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ　

综　述　ＣＨＩＮＡ　ＦＯＲＥＩＧＮ　ＭＥＤＩＣ　

ＡＬ　ＴＲ口固—■■ＵＩ翟■■　

ＥＡＴ　ＭＥＮＴ

４　ＣＣ１６与急性肺损伤的研究与展望　

ｙ　ａｃｔｒｉｖｉｔｙ叫．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ，２００２，２９５（４）：８７７—８８３．　

［４】Ｏｈｃｈｉ　Ｔ，Ｓｈ￣ｕｂｏ　Ｎ，Ｋａｗａｂａｔａ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｏｆ　Ｃｌｒａ　ｃｅｌａｌ　１０一　

近年来，ＣＣ１６作为外周性肺损伤标志物受到医学界的广泛　

关注。目前已发现的一些反应肺损伤的指标（ｉｎ某些细胞因子、　

酶、生长因子）均需由ＢＡＬＦ测定，临床应用受到一定限制。Ｂｌｏｒｎｂｅｒｇ　

等　的研究发现。急性肺损伤时肺泡毛细血管上皮通透性增加，　

并且Ｃｌａｒａ细胞数量减少，ＢＡＬＦ中ＣＣ１６水平下降明显，血浆　

ＣＣ１６升高明显。另有研究【　显示，大潮气量机械通气可使大鼠细　

支气管管腔Ｃｌａｒａ细胞减少，导致ＣＣ１６产生和分泌减少。肺组织　

ＣＣ１６水平下降，防御功能降低，加速了炎症反应进程。同时有研　

ＫＤ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｇｅｎｅ　ｏｆ　ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ［Ｊ】．Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｒｉｔ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ，２００４，１６９（２）：　

１８Ｏ一１８６．　

【５］Ｙｏｓｈｉｋａｗａ　Ｓ，Ｍｉｙａｈａｒａ　Ｔ，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ　ＳＤ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌａｒａ　ｃｅｌｌ　ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ　ｐｒｏ－　

ｔｅｉｎ　ａｎｄ　ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ　Ａ２　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｍｏｄｕｌａｔｅ　ａｃｕｔｅ　ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ—ｉｎｄｕｃｅｄ　

ｌｕｎｇ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎ　ｍｉｃｅ【ｊ］．Ａｐｐｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００５，９８（４）：１２６４—１２７１．　

［６】Ｗａｎｇ　ＳＺ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒ　ＣＬ，Ｂａｏ　ＹＸ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌａｒａ　ｃｅｌｌ　ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ．ｐｒｏｔｅｉｎ．　

ｍｏｄｕｌａｔｅｓ　ｌｕｎｇ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ａｎｄ　ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｔｏｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｓｙｎｃｙ—　

究【　５１显示，大潮气量机械通气使肺组织中ＣＣ１６表达减少，导致　

抗炎因子和促炎因子作用失衡，加重了肺组织损伤。是ＶＩＬＩ发生　

的机制之一　

同ＣＣ１６抗炎作用相关的研究迅速发展，研究　表明，当感　

染病毒或接受抗原刺激时，ｃｃ１６缺陷型小鼠较野生型小鼠的炎　

症反应有更强表现．而炎症反应在给予重组人ｃＣ　１６后得到一定　

程度的抑制。在婴儿呼吸窘迫综合征的羊动物模型中，早期在联　

合使用表面活性剂（ｓｔ）和ｃｃ１６时，能够有效避免长时间采用呼　

吸机所造成并发症的发生ｉｉ　。ｌｅｖｉｎｅ等嗍的研究发现，应用　

ｒｈＣＣ１６治疗后，患儿肺组织中总蛋白含量、中性粒细胞数及　

ＢＡＬＦ中细胞因子的水平较安慰剂组均显著下降。在安全性方　

面．未发现可能的免疫抑制等不良反应．外源性ｒｈＣＣ１６进入体　

循环４８ｈ后从血浆中清除，且高浓度ｒｈＣＣ１６的半衰期相对　

较短，表明ＣＣ１６有自我平衡能力，与之前的动物实验研究结果　

一

致。　

大部分抗炎因子都是通过直接或间接抑制ＡＡ代谢产物的　

生成而起到抗炎作用。目前临床上使用较多的抗炎药物ＧＣ类就　

是通过促进抗炎因子的释放，从而间接抑制二十烷类的生成，达　

到抗炎的目的。目前认为ＣＣ１６的抗炎作用一方面通过抑制　

ＰＬＡ２实现，另一方面，它还能直接与一些炎症因子发生相互作　

用，如可抑制ＴＮＦ—　和ＩＬ一１Ｂ的生成和活化，而ＴＮＦ一仅又可下　

调ＣＣ１６的表达㈣，ＩＦＮ一　则上调其表达。ｃｃ１６与这些炎症因子　

的相互作用有待于进一步探讨。　

５小结　

综上所述，ＣＣ１６作为一种多功能蛋白．多种肺部疾病的发　

生发展与ＣＣ１６表达和分泌的异常密切相关。血浆ＣＣ１６能作为　

急慢性Ｃｌａｒａ细胞受损及肺泡膜完整性评估的一项敏感指标，但　

对ＣＣ１６基因表达调控及其作为抗炎药物和反映肺泡膜完整性　

指标的可行性需进一步研究。ＣＣ１６作为内源性抗炎物质在急性　

肺损伤的诊治上显示出重要潜能，但在临床应用方面，还需进行　

大量的动物和临床药物试验，以提供有力的证据。　

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（收稿日期：２０１２—１１－０２）　

ＣＨＩＮＡ　ＦＯＲＥＩＧＮ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ中外医疗　１８７