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2024年12月28日发(作者：动态页面的文件扩展名可以是)
依据本文的教导显而易见的合成方法和程序,以各种方式制备。用于制备有机分子
及官能团转换和操作的标准合成方法和程序可从本领域的相关科学文献或标准教科
书中获得。虽然不限于任何一个或多个来源,经典教材诸如
Smith,M.B.,March,J.,March’sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStr
ucture,5
th
edition,JohnWiley&Sons:NewYork,2001;Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,ProtectiveGroupsin
OrganicSynthesis,3
rd
edition,JohnWiley&Sons:NewYork,1999;,ComprehensiveOrganicTransformati
ons,VCHPublishers(1989);,FieserandFieser’sReagentsforOrganicSy
nthesis,JohnWileyandSons(1994);和
te,ed.,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1995),
通过引用并入本文,是本领域技术人员已知有用并且认可的有机合成参考教科书。
以下合成方法的描述出于说明目的,而非用于限制制备本发明化合物的一般方法。
本发明化合物可使用本领域技术人员所熟知的各种方法方便地制备。本文所述的式
(I)或(Ia)化合物可依据以下方案1-7中所示的方法,由市售起始原料或可使用文献方
法制备的起始原料制备。除非另有说明,否则方案1-7中的变量(例如,R和n等)如本
文所述的任何式中所定义。
本领域的技术人员应当注意,在本文所述的反应顺序和合成方案中,某些步骤的顺序
可被改变,诸如保护基的引入和脱除。
本领域的技术人员应当理解,某些基团可能需要通过使用保护基以免受反应条件影
响。保护基也可用于区分分子中相似的官能团。保护基的清单及如何引入和脱除这
些基团可参见Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3
rd
edition,JohnWiley&Sons:NewYork,1999。
优选的保护基包括但不限于:
对于羟基部分:TBDPS、苄基、THP。
在本文所述的反应方案中,可产生多种立体异构体。当没有指明具体立体异构体时,
应当理解为是指可由反应产生的所有可能的立体异构体。本领域普通技术人员应当
理解,可优化反应以优先得到一种异构体,或者可设计新方案以产生单一异构体。如
果产生混合物,则可使用诸如制备型薄层色谱、制备型HPLC、制备型手性HPLC
或制备型SFC技术来分离异构体。
以下的方案1说明了化合物1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、2-1、2-2、2-3、2-4、3-1、
3-2、3-3和3-4的制备。
方案1
如上述方案1所示,在例如0°C向CH
3
O-[CH
2
CH
2
O]
n
-H(n=3、6、9、12或16)于有机溶剂中的溶液中添加不同的反应物,例如,(1)当有机
溶剂为二氯甲烷(DCM)或四氢呋喃(THF)/水时,添加甲苯磺酰氯(TsCl)与氢氧化钾,(2)
当有机溶剂为吡啶(Py)/无水DCM时,添加氯甲酸4-硝基苯酯,(3)当有机溶剂为溴乙
酸/THF时,添加氢化钠(NaH)。将反应混合物在例如室温搅拌。经分离和纯化后,获
得化合物1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、2-1、2-2、2-3、2-4、3-1、3-2、3-3或3-4。
以下的方案2说明了数种NDT或NDP缀合物的制备。
方案2
如上述方案2所示,(1)向NDP或NDT和Ts-O-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
(即,化合物1-1(n=3)、1-2(n=6)、1-3(n=12)或1-4(n=16))于无水丙酮或乙腈(CH
3
CN)中的经搅拌溶液中,在例如室温在氩气下,添加碳酸钾(K
2
CO
3
),(2)向NDP或NDT和[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
碳酸4-硝基苯酯(即,化合物2-1(n=3)、2-2(n=6)、2-3(n=12)或2-4(n=16))于例如THF
的经搅拌溶液中,在例如室温在氩气下,添加二异丙基乙胺(DIPEA),或(3)向NDP或
NDT和化合物3-1(n=3)、3-2(n=6)、3-3(n=12)或3-4(n=16)于例如DCM的溶液中,在
例如0°C,添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与4-二甲氨基吡啶
(DMAP)。经从反应混合物分离和纯化后,获得化合物4-1a、4-2a、4-3a、4-4a、4-1b、
4-2b、4-3b、4-4b、5-1a、5-2a、5-3a、5-4a、5-1b、5-2b、5-3b、5-4b、6-1a、6-2a、
6-3a、6-4a、6-1b、6-2b、6-3b或6-4b。
方案3显示了Ts-O-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
m
-CH
3
的制备。
方案3
如上述方案3所示,将化合物7在碱性条件下甲基化,得到化合物8,在酸性条件下完
成全面脱保护(Globaldeprotection),得到化合物9。对末端醇进行甲硅烷基保护,接着
在标准实验方案下将化合物10甲基化,得到化合物11。使用TBAF进行全面脱保护,
得到化合物12,接着进行单THP保护,得到化合物13。将化合物13甲基化,随后在
酸性条件下脱保护,得到化合物15。将化合物15甲苯磺酰化,得到Ts-O-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
(化合物16)。
以下的方案4说明了Ts-O-[CH
2
CH
2
O]
n
-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
(化合物19-1(n=3)和化合物19-2(n=9))的制备。
方案4
如上述方案4所示,将化合物15在碱性条件下偶联,得到化合物17。在酸性条件下
完成脱保护,得到化合物18-1。将化合物18-1甲苯磺酰化,得到化合物19-1。在碱性
条件下偶联,得到化合物20。使用H
2
与Pd/C进行脱保护,得到化合物18-2。将化合物18-2甲苯磺酰化,得到化合物19-2。
以下的方案5显示了CH
3
-O-[CH
2
CH
2
O]
n
-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-Ts(化合物23-1(n=3)和23-2(n=9))的一般制备。
方案5
如上述方案5所示,将化合物13在碱性条件偶联,得到化合物21-1(n=3)或21-2(n=9)。
在酸性条件下完成脱保护,得到化合物22-1(n=3)或22-2(n=9)。将化合物22-1(n=3)
或22-2(n=9)分别甲苯磺酰化,得到化合物23-1(n=3)或23-2(n=9)。
以下的方案6说明了NDP-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
、NDT-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
、NDP-[CH
2
CH
2
O]
n
-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
、NDT-[CH
2
CH
2
O]
n
-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
、NDP-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
或NDT-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
的制备。
方案6
如上述方案6所示,在碱性条件下偶联NDP或NDT,得到NDP-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
、NDT-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
、NDP-[CH
2
CH
2
O]
n
-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
、NDT-[CH
2
CH
2
O]
n
-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
、NDP-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
或NDT-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
。
以下的方案7说明了NDP-[CH
2
CH(OH)CH
2
O]
3
-H和NDT-[CH
2
CH(OH)CH
2
O]
3
-H的制备。
方案7
如上述方案7所示,苄基保护的三甘油被用THP单保护,得到化合物28。化合物28
可进一步被保护,得到化合物29。THP可在标准实验方案下除去,得到化合物30,其
随后可被甲苯磺酰化,得到化合物31。使用H
2
和Pd/C可完成全面脱保护,得到化合物32。在碱性条件下将化合物32与NDP或
NDT偶联,得到NDP-[CH
2
CH(OH)CH
2
O]
3
-H或NDT-[CH
2
CH(OH)CH
2
O]
3
-H。
现在正借助于书面说明描述本发明,本领域技术人员将认识到,本发明可按各种实施
方案实施,并且以上描述和以下实施例是出于说明的目的而非限制以下权利要求。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明,这些实施例不应被解释为将本发明的范围或精
神限于本文所述的具体方法。应当理解,提供实施例是为了说明某些实施方案,并且
不意图限制本发明的范围。还应当理解,在不脱离本发明的精神和/或所附权利要求
书的范围的情况下,可使用本领域技术人员可借助的各种其他实施方案、修改及其
等同方案。
实施例1:制备化合物1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、2-1、2-2、2-3、2-4、3-1、3-2、3-
3和3-4
依据WO2002098949A1制备mPEG,例如H-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
(n=3、6、9或12),H-[CH
2
CH
2
O]
16
-CH
3
购自AlfaAesar。TFP、PCP、NDP和NDT依据公开的方法(美国专利号2,902,484)
制备。上面的方案1显示了化合物1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、2-1、2-2、2-3、2-4、
3-1、3-2、3-3和3-4的制备。
实施例2:制备Ts-O-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
(n=3、6、12、16或9;化合物1-1、1-2、1-3、1-4或1-5)的一般方法
在0°C,向H-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
(n=3、6、12、16或9,2.00mmol)于二氯甲烷(DCM,6mL)或四氢呋喃(THF)/水
(4.6mL/1.4mL)中的溶液中添加甲苯磺酰氯(TsCl,2.10mmol)和氢氧化钾
(KOH,8.02mmol)。将反应混合物在室温搅拌22小时,然后用DCM(30mL)和H
2
O(20mL)稀释。将水层分离并用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,
用MgSO
4
干燥,过滤并减压蒸发。在硅胶柱上纯化残余物,得到Ts-O-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
(n=3、6、12、16或9,化合物1-1、1-2、1-3、1-4或1-5)。
Ts-O-[CH
2
CH
2
O]
3
-CH
3
(化合物1-1):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ2.43(s,3H),3.35(s,3H),3.50-3.53(m,2H),3.57-
3.61(m,8H),3.67(t,J=4.8Hz,2H),4.14(t,J=4.8Hz,2H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.0Hz,
2H)。
Ts-O-[CH
2
CH
2
O]
6
-CH
3
(化合物1-2):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ2.42(s,3H),3.35(s,3H),3.51-
3.70(m,22H),4.13(d,J=4.8Hz,2H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H)。
Ts-O-[CH
2
CH
2
O]
12
-CH
3
(化合物1-3):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ2.41(s,3H),3.34(s,3H),3.50-
3.80(m,46H),4.12(t,J=4.8Hz,2H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.76(d,J=8.0Hz,2H)。
Ts-O-[CH
2
CH
2
O]
16
-CH
3
(化合物1-4):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ2.42(s,3H),3.35(s,3H),3.50-
3.80(m,62H),4.13(t,J=4.8Hz,2H),7.32(d,J=8.0Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H)。
Ts-O-[CH
2
CH
2
O]
9
-CH
3
(化合物1-5):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ2.42(s,3H),3.35(s,3H),3.51-
3.67(m,34H),4.13(t,J=4.8Hz,2H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H)。
实施例3:制备[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
碳酸4-硝基苯酯(n=3、6、12或16;化合物2-1、2-2、2-3或2-4)的一般操作
在0°C和氩气氛下,向CH
3
O-[CH
2
CH
2
O]
n
-H(n=3、6、12或16,2.00mmol)和吡啶(Py,4.0mmol)于无水DCM(5mL)中的经搅拌
溶液中一次性添加氯甲酸4-硝基苯酯(2.80mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时,
将混合物用DCM(40mL)稀释,用1NHCl(20mL)和盐水洗涤,用MgSO
4
干燥并过滤,将溶剂减压蒸发。在硅胶柱上纯化残余物,得到[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
碳酸4-硝基苯酯(n=3、6、12或16;化合物2-1、2-2、2-3或2-4)。
[CH
2
CH
2
O]
3
-CH
3
碳酸4-硝基苯酯(化合物2-1):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ3.35(s,3H),3.53-3.55(m,2H),3.63-3.70(m,6H),3.78-3.81(m,2H),4.41-
4.43(m,2H),7.37(d,J=9.2Hz,2H),8.26(d,J=9.2Hz,2H)。
[CH
2
CH
2
O]
6
-CH
3
碳酸4-硝基苯酯(化合物2-2):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ3.35(s,3H),3.51-3.53(m,2H),3.60-3.69(m,18H),3.78-3.80(m,2H),4.41-
4.43(m,2H),7.37(d,J=9.2Hz,2H),8.26(d,J=9.2Hz,2H)。
[CH
2
CH
2
O]
12
-CH
3
碳酸4-硝基苯酯(化合物2-3):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ3.35(s,3H),3.52-3.80(m,46H),4.41-
4.43(m,2H),7.38(d,J=7.2Hz,2H),8.27(d,J=7.2Hz,2H)。
[CH
2
CH
2
O]
16
-CH
3
碳酸4-硝基苯酯(化合物2-4):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ3.35(s,3H),3.52-3.80(m,62H),4.41-
4.43(m,2H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),8.27(d,J=8.8Hz,2H)。
实施例4:制备乙酸-CH
2
O-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
(n=3、6、12或16;化合物3-1、3-2、3-3或3-4)的一般方法
向CH
3
O-[CH
2
CH
2
O]
n
-H(n=3、6、12或16;12.18mmol)和溴乙酸(13.4mmol)于THF(24mL)中的溶液中添
加氢化钠(NaH,57-63%于油中,48.72mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时。通过
添加1NHCl(50mL)淬灭过量的氢化钠。将有机溶剂减压蒸发。将水溶液用乙酸乙
酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用MgSO
4
干燥并减压浓缩,得到乙酸-CH
2
O-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
(n=3、6、12或16;化合物3-1、3-2、3-3或3-4)。
乙酸-CH
2
O-[CH
2
CH
2
O]
3
-CH
3
(化合物3-1):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ3.37(s,3H),3.55-3.73(m,12H),4.12(s,2H)。
乙酸-CH
2
O-[CH
2
CH
2
O]
6
-CH
3
(化合物3-2):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ3.36(s,3H),3.52-3.77(m,24H),4.12(s,2H)。
乙酸-CH
2
O-[CH
2
CH
2
O]
12
-CH
3
(化合物3-3):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ3.26(s,3H),3.43-3.62(m,48H),4.03(s,2H)。
乙酸-CH
2
O-[CH
2
CH
2
O]
16
-CH
3
(化合物3-4):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ3.35(s,3H),3.45-3.79(m,64H),4.11(s,2H)。
实施例5:制备NDP或NDT缀合物
以上的方案2显示NDP或NDT缀合物的制备。
实施例6:
在室温和氩气下,向NDP或NDT(3.99mmol)与Ts-O-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
(4.30mmol,化合物1-1(n=3)、1-2(n=6)、1-3(n=12)或1-4(n=16))于无水丙酮或乙腈
(CH
3
CN)(50mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(K
2
CO
3
,20mmol)。回流20小时后,将混合物用丙酮稀释,并且通过过滤除去沉淀。将溶剂减
压蒸发。在硅胶柱上纯化残余物,得到化合物4-1a、4-2a、4-3a、4-4a、4-1b、4-2b、
4-3b或4-4b。
化合物4-1a:
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.91(t,J=6.8Hz,2H),2.45(t,J=6.8Hz,8H),2.57(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.51-
3.68(m,12H),3.92(t,J=6.8Hz,2H),6.82-7.14(m,7H)。
化合物4-2a:
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.91(t,J=6.8Hz,2H),2.45(t,J=6.8Hz,8H),2.57(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.51-
3.68(m,24H),3.92(t,J=6.8Hz,2H),6.82-7.14(m,7H)。
化合物4-3a:
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.91(t,J=6.8Hz,2H),2.45(t,J=6.8Hz,8H),2.57(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.51-
3.68(m,48H),3.92(t,J=6.8Hz,2H),6.82-7.14(m,7H)。
化合物4-4a:
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.91(t,J=6.8Hz,2H),2.44(t,J=6.8Hz,8H),2.55(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.51-
3.70(m,64H),3.86(t,J=6.8Hz,2H),6.82-7.12(m,7H)。
化合物4-1b:
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.91(t,J=6.8Hz,2H),2.45(t,J=6.8Hz,8H),2.57(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.51-
3.68(m,12H),3.92(t,J=6.8Hz,2H),6.88-7.18(m,7H)。
化合物4-2b:
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.91(t,J=6.8Hz,2H),2.45(t,J=6.8Hz,8H),2.57(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.51-
3.68(m,24H),3.92(t,J=6.8Hz,2H),6.88-7.18(m,7H)。
化合物4-3b:
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.91(t,J=6.8Hz,2H),2.45(t,J=6.8Hz,8H),2.57(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.51-
3.68(m,48H),3.92(t,J=6.8Hz,2H),6.88-7.18(m,7H)。
化合物4-4b:
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.91(t,J=6.8Hz,2H),2.45(t,J=6.8Hz,8H),2.54(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.44-
3.80(m,64H),3.92(t,J=6.8Hz,2H),6.88-7.17(m,7H)。
实施例7:
在室温和氩气下,向NDP或NDT(3.0mmol)和[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
碳酸4-硝基苯酯(2.5mmol,化合物2-1(n=3)、2-2(n=6)、2-3(n=12)或2-4(n=16))于
THF(10mL)中的经搅拌溶液中添加二异丙基乙胺(DIEPA)(4.6mmol),并且将反应混
合物回流20小时。将溶剂减压蒸发,在硅胶柱上纯化残余物,得到化合物5-1a、5-2a、
5-3a、5-4a、5-1b、5-2b、5-3b或5-4b。
NDP-CO-O-[CH
2
CH
2
O]
3
-CH
3
(化合物5-1a):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.92(t,J=6.8Hz,2H),2.30-2.36(m,4H),2.45(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.39-
3.42(m,4H),3.51-3.68(m,10H),3.91(t,J=6.8Hz,2H),4.19-4.21(m,2H),6.83-7.15(m,7H)。
NDP-CO-O-[CH
2
CH
2
O]
6
-CH
3
(化合物5-2a):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.92(t,J=6.8Hz,2H),2.30-2.36(m,4H),2.45(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.39-
3.42(m,4H),3.51-3.68(m,22H),3.91(t,J=6.8Hz,2H),4.19-4.21(m,2H),6.83-7.15(m,7H)。
NDP-CO-O-[CH
2
CH
2
O]
12
-CH
3
(化合物5-3a):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.92(t,J=6.8Hz,2H),2.30-2.36(m,4H),2.45(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.39-
3.42(m,4H),3.51-3.68(m,46H),3.91(t,J=6.8Hz,2H),4.19-4.21(m,2H),6.83-7.15(m,7H)。
NDP-CO-O-[CH
2
CH
2
O]1
6
-CH
3
(化合物5-4a):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.92(t,J=6.8Hz,2H),2.30-2.36(m,4H),2.45(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.39-
3.42(m,4H),3.51-3.68(m,62H),3.91(t,J=6.8Hz,2H),4.19-4.21(m,2H),6.83-7.15(m,7H)。
NDT-CO-O-[CH
2
CH
2
O]
3
-CH
3
(化合物5-1b):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.91(t,J=6.8Hz,2H),2.30-2.36(m,4H),2.46(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.39-
3.42(m,4H),3.51-3.68(m,10H),3.95(t,J=6.8Hz,2H),4.19-4.21(m,2H),6.88-7.18(m,7H)。
NDT-CO-O-[CH
2
CH
2
O]
6
-CH
3
(化合物5-2b):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.90(t,J=6.8Hz,2H),2.30-2.36(m,4H),2.45(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.39-
3.42(m,4H),3.51-3.68(m,22H),3.95(t,J=6.8Hz,2H),4.19-4.21(m,2H),6.88-7.18(m,7H)。
NDT-CO-O-[CH
2
CH
2
O]
12
-CH
3
(化合物5-3b):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.90(t,J=6.8Hz,2H),2.30-2.36(m,4H),2.45(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.39-
3.42(m,4H),3.51-3.68(m,46H),3.95(t,J=6.8Hz,2H),4.19-4.21(m,2H),6.88-7.18(m,7H)。
NDT-CO-O-[CH
2
CH
2
O]
16
-CH
3
(化合物5-4b):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.90(t,J=6.8Hz,2H),2.30-2.36(m,4H),2.45(t,J=6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.37-
3.40(m,4H),3.51-3.68(m,62H),3.96(t,J=6.8Hz,2H),4.17-4.20(m,2H),6.88-7.18(m,7H)。
实施例8:
在0°C,向NDP或NDT(2.77mmol)与乙酸-CH
2
O-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
(3.66mmol,化合物3-1(n=3)、3-2(n=6)、3-3(n=12)或3-4(n=16))于DCM(14mL)中的
溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC,4.1mmol)和4-二甲氨基吡
啶(DMAP,0.262mmol)。将所得溶液在室温搅拌21小时,倒入水中并用DCM萃取。
将合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO
4
干燥并且过滤,将滤液减压浓缩。在硅胶柱上纯化残余物,得到化合物6-1a、6-2a、
6-3a、6-4a、6-1b、6-2b、6-3b或6-4b。
NDP-CO-[CH
2
CH
2
O]
3
-CH
3
(化合物6-1a):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.91(t,J=6.8Hz,2H),2.35-2.47(m,6H),3.35-3.39(m,5H),3.51-
3.63(m,14H),3.91(t,J=6.8Hz,2H),4.15(s,2H),6.88-7.19(m,7H)。
NDP-CO-[CH
2
CH
2
O]
6
-CH
3
(化合物6-2a):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.90(t,J=6.8Hz,2H),2.36-2.46(m,6H),3.35-3.41(m,5H),3.52-
3.64(m,26H),3.91(t,J=6.8Hz,2H),4.15(s,2H),6.83-7.14(m,7H)。
NDP-CO-[CH
2
CH
2
O]
12
-CH
3
(化合物6-3a):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.90(t,J=6.8Hz,2H),2.34-2.46(m,6H),3.35-3.41(m,5H),3.51-
3.63(m,50H),3.91(t,J=6.8Hz,2H),4.15(s,2H),6.83-7.13(m,7H)。
NDP-CO-[CH
2
CH
2
O]
16
-CH
3
(化合物6-4a):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.90(t,J=6.8Hz,2H),2.34-2.47(m,6H),3.35-3.38(m,5H),3.50-
3.62(m,66H),3.91(t,J=6.8Hz,2H),4.15(s,2H),6.83-7.13(m,7H)。
NDT-CO-[CH
2
CH
2
O]
3
-CH
3
(化合物6-1b):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.91(t,J=6.8Hz,2H),2.35-2.47(m,6H),3.35-3.39(m,5H),3.51-
3.63(m,14H),3.91(t,J=6.8Hz,2H),4.15(s,2H),6.88-7.19(m,7H)。
NDT-CO-[CH
2
CH
2
O]
6
-CH
3
(化合物6-2b):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.91(t,J=6.8Hz,2H),2.35-2.47(m,6H),3.35-3.39(m,5H),3.50-
3.64(m,26H),3.91(t,J=6.8Hz,2H),4.15(s,2H),6.88-7.18(m,7H)。
NDT-CO-[CH
2
CH
2
O]
12
-CH
3
(化合物6-3b):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.90(t,J=6.8Hz,2H),2.34-2.47(m,6H),3.35-3.39(m,5H),3.51-
3.63(m,50H),3.91(t,J=6.8Hz,2H),4.15(s,2H),6.88-7.19(m,7H)。
NDT-CO-[CH
2
CH
2
O]
16
-CH
3
(化合物6-4b):
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)δ1.90(t,J=6.8Hz,2H),2.34-2.47(m,6H),3.35-3.38(m,5H),3.50-
3.62(m,66H),3.91(t,J=6.8Hz,2H),4.15(s,2H),6.88-7.18(m,7H)。
实施例9:制备Ts-O-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
m
-CH
3
的方法
以上的方案3显示Ts-O-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
m
-CH
3
的制备。将化合物7在碱性条件下甲基化,得到化合物8。在酸性条件下完成全面脱
保护,得到化合物9。对末端醇进行甲硅烷基保护,接着在标准实验方案下将化合物
10甲基化,得到化合物11。使用TBAF进行全面脱保护,得到化合物12,接着进行单
THP保护,得到化合物13。将化合物13甲基化,随后在酸性条件下脱保护,得到化合
物15。将化合物15甲苯磺酰化,得到Ts-O-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
(化合物16)。
实施例10:制备化合物7(1,2,10,11-双(亚异丙基二氧基)-4,8-二氧杂十一-6-醇)
依据公开的方法(Nemotoetal.,.,2010,39,856-857),由三甘油(HO-[CH
2
CH(OH)CH
2
O]
3
-H)制备化合物7。
1
HNMR(400MHz,[D
6
]丙酮):δ1.28(s,6H,CH
3
),1.33(s,6H,CH
3
),2.83(s,1H,OH),3.50(ddd,J=31.8,10.1,5.5Hz,ddd,J=17.4,11.9,6.3Hz,8H),3.75(td,J=4.9,1.
5Hz,1H),3.69(dd,J=8.2,6.3Hz,2H),4.00(dd,J=8.2,6.4Hz,2H),3.84(m,1H),4.19(q,J=11.9,6.
3Hz,2H)。
实施例11:制备化合物8
在0°C,向化合物7(10g,31.21mmol)于THF(104mL)中的溶液中添加
NaH(2.25mg,56.25mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟后,在0°C缓慢添加碘甲烷
(CH
3
I,2.6mL,41.76mmol)。将所得溶液在室温搅拌18小时,倒入水中并用DCM萃取。将
合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO
4
干燥并且过滤。将滤液减压浓缩。在硅胶柱上纯化残余物,用EtOAc/己烷(v/v=1:2
和1:1)洗脱,得到化合物8(10.2g,产率98%)。
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ1.33(s,6H),1.39(s,6H),3.73-3.33(m,14H),4.04-4.01(m,2H),4.26-4.22(m,2H)。
实施例12:制备化合物9
在室温,向化合物8(10.2g,30.5mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中添加DOWEXH
+
树脂(4.8g)。将所得溶液回流搅拌17小时并过滤。将滤液减压浓缩得到化合物
9(7.66g,产率99%)。
1
HNMR(400MHz,CD
3
OD):δ3.31-3.75(m,18H)。
实施例13:制备化合物10
在室温,向化合物9(7.66g,30.12mmol)于DCM(280mL)中的溶液中添加三乙胺(Et
3
N,17.6mL,126.27mmol)与4-二甲氨基吡啶(DMAP,1.84g,15.06mmol),然后在0°C添
加叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl,16.66mL,64.07mmol)。将所得溶液在室温搅拌18
小时,倒入水中并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO
4
干燥并且过滤。将滤液减压浓缩。在硅胶柱上纯化残余物,用EtOAc/己烷(v/v=1:1、
1:2和1:3)洗脱,得到化合物10(16.9g,产率77%)。
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
)的化学位移:δ1.01(s,18H),2.72(s,1H),3.88-3.30(m,19H),7.42-7.34(m,12H),7.64-
7.62(m,8H)。
实施例14:制备化合物11
在0°C,向化合物10(16.9g,23.11mmol)于THF(80mL)中的溶液中添加
NaH(3g,75mmol)。在将混合物在室温搅拌30分钟后,在0°C缓慢添加碘甲烷
(3.6mL,57.83mmol)。将所得溶液在室温搅拌20小时,倒入水中并用DCM萃取。将
合并的有机层用盐水洗涤,用Na
2
SO
4
干燥并且过滤。将滤液减压浓缩。在硅胶柱上纯化残余物,用EtOAc/己烷(v/v=2:7)
洗脱,得到化合物11(15.3g,产率87%)。
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ1.01(s,18H),3.27-3.75(m,24H),7.34-7.40(m,12H),7.64-7.66(m,8H)。
实施例15:制备化合物12
在0°C,向化合物11(15.3g,20.15mmol)于THF(100mL)中的溶液中缓慢添加1.0M于
THF中的四丁基氟化铵(TBAF)溶液(60mL,60.0mmol)。将溶液在室温搅拌7小时。
将所得溶液减压浓缩。在硅胶柱上纯化残余物,用EtOAc/己烷(v/v=1:1)、EtOAc/丙
酮(v/v=1:4)和DCM/MeOH(v/v=9:1)洗脱,得到化合物12(5.5g,产率97%)。
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ3.28-3.73(m,26H)。
实施例16:制备化合物13
在0°C和在氩气氛下,向化合物12(5.03g,17.82mmol)于DCM(37mL)中的经搅拌溶液
中缓慢添加二氢吡喃(DHP,1.3mL,16.88mmol)与对甲苯磺酸(pTSA,598mg,3.14mmol),
将溶液在室温搅拌22小时,倒入水中并用NaHCO
3
水溶液和DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO
4
干燥并且过滤。将滤液减压浓缩。在洗脱硅胶柱上纯化残余物,用丙酮/己烷
(v/v=1:1.5和1:1)及MeOH:DCM(v/v=1:9)洗脱,得到化合物13(2.98g,产率57%)。
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ1.59-1.80(m,6H),2.35-2.36(m,1H),3.33-3.82(m,26H),4.58(m,1H)。
实施例17:制备化合物14
在0°C,向化合物13(3.2g,8.73mmol)于THF(44mL)中的溶液中添加
NaH(700mg,17.5mmol)。在将混合物在室温搅拌30分钟后,在0°C缓慢添加碘甲烷
(0.82mL,13.17mmol)。将溶液在室温搅拌18小时,倒入水中并用DCM萃取。将合
并的有机层用盐水洗涤,用MgSO
4
干燥并且过滤。将滤液减压浓缩。在硅胶柱上纯化残余物,用EtOAc/己烷(v/v=1:1)
与丙酮/己烷(v/v=1:2)洗脱,得到化合物14(3.27g,产率98%)。
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ1.51-1.81(m,6H),3.33-3.82(m,29H),4.58(m,1H)。
实施例18:制备化合物15
在0°C,向化合物14(3.27g,8.59mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中添加
pTSA(165mg,0.87mmol)。将所得溶液在室温搅拌20小时,倒入水中并用NaHCO
3
水溶液和DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO
4
干燥并且过滤。将滤液减压浓缩,得到化合物15,其为无色油状物(2.39g,产率94%)。
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ2.31-2.32(m,1H),3.33-3.82(m,27H)。
实施例19:制备化合物16
在0°C,向化合物15(529mg,1.78mmol)于THF(6mL)与水(2mL)中的溶液中添加
KOH(410mg,6.21mmol)和TsCl(510mg,2.68mmol)。将溶液在室温搅拌17小时,倒入
水中并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO
4
干燥并且过滤。将滤液减压浓缩,在用EtOAc/己烷(v/v=1.5:1与4:1)洗脱的硅胶柱上
纯化残余物,得到化合物16(Ts-O-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
,780mg,产率97%)。
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ2.43(s,3H),3.30-3.61(m,25H),4.00-4.04(m,1H),4.12-
4.15(m,1H),7.32(d,2H),7.77(d,2H)。
实施例20:制备Ts-O-[CH
2
CH
2
O]
n
-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
(化合物19-1(n=3)和化合物19-2(n=9))的方法
以上的方案4显示Ts-O-[CH
2
CH
2
O]
n
-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
(化合物19-1(n=3)和化合物19-2(n=9))的制备。将化合物15在碱性条件下偶联,得到
化合物17。在酸性条件下完成脱保护,得到化合物18-1。将化合物18-1甲苯磺酰化,
得到化合物19-1。在碱性条件下偶联得到化合物20。使用H
2
和Pd/C进行脱保护,得到化合物18-2。将化合物18-2甲苯磺酰化,得到化合物19-2。
实施例21:制备化合物17
在0°C,向化合物15(1.8g,6.07mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加
NaH(465mg,11.63mmol)。在将混合物在室温搅拌30分钟后,在0°C缓慢添加4-甲苯
磺酸2-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基酯(Ts-O-[CH
2
CH
2
O]
3
-THP,3.58mL,9.22mmol)于THF(10mL)中的溶液。将溶液在室温搅拌20小时,倒入
水中并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO
4
干燥并且过滤。将滤液减压浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物,用EtOAc/己烷(v/v=3:1)
和丙酮/己烷(v/v=1:2和1:1)洗脱,得到化合物17(2.78g,产率89%)。
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ1.55-1.82(m,6H),3.33-3.87(m,41H),4.60-4.61(m,1H)。
实施例22:制备化合物18-1
在0°C,向化合物17(2.78g,5.42mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加
pTSA(110mg,0.578mmol)。将所得溶液在室温搅拌20小时,倒入水中并用NaHCO
3
水溶液和DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO
4
干燥并且过滤。将滤液减压浓缩,得到化合物18-1(2.24g,产率97%)。
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ3.33-3.71(m,37H),2.00(m,1H)。
实施例23:制备化合物19-1
在0°C向化合物18-1(2.24g,5.23mmol)于THF(22mL)和水(7mL)中的溶液中,添加
KOH(1.38g,20.9mmol)和TsCl(1.5g,7.87mmol)。将溶液在室温搅拌18小时,倒入水
中并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO
4
干燥并且过滤。将滤液减压浓缩,在硅胶柱上纯化所得残余物,用EtOAc/己烷
(v/v=3:1和4:1)及丙酮/DCM(v/v=1:2)洗脱,得到化合物19-1(2.95g,产率97%)。
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ2.42(s,3H),3.33-3.67(m,10H),3.33-
3.67(m,37H),4.13(t,J=4.8Hz,2H),7.31(d,2H),7.77(d,2H)。
实施例24:制备化合物20
在0°C,向1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-醇(Bn-O-[CH
2
CH
2
O]
6
-H,913mg,2.45mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加NaH(202mg,5.05mmol)。将混合
物在室温搅拌30分钟。在0°C,向混合物中缓慢添加化合物19-
1(1.74g,2.99mmol)THF(5mL)中的溶液。将溶液在35°C搅拌20小时,倒入水中并用
DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO
4
干燥并且过滤。将滤液减压浓缩,在硅胶柱上纯化残余物,用丙酮/DCM(v/v=1:2)和
MeOH/DCM(v/v=1:15、1:10和1:8)洗脱,得到化合物20(1.88g,产率98%)。
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ3.33-3.65(m,63H),4.54(s,2H),7.26-7.32(m,5H)。
实施例25:制备化合物18-2
在大气压和室温以及氢气下,用10%钯炭(10重量%,200mg)处理化合物
20(1.88g,0.085mmol)于MeOH(1.8mL)中的溶液18小时。通过硅藻土(Celite)过滤除
去催化剂。将滤液减压浓缩,得到化合物18-2(1.64g,产率99%)。
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ3.33-3.71(m,63H)。
实施例26:制备化合物19-2
在0°C,向化合物18-2(1.64g,2.37mmol)于THF(9mL)和水(3mL)中的溶液中添加
KOH(619g,9.38mmol)和TsCl(727mg,3.81mmol)。将所得溶液在室温搅拌19小时,倒
入水中并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO
4
干燥并且过滤。将滤液减压浓缩,在硅胶柱上纯化残余物,用EtOAc/丙酮(v/v=3:1)和
MeOH/DCM(v/v=1:15、1:10和1:8)洗脱,得到化合物19-2(1.85g,产率93%)。
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ2.42(s,3H),3.33-3.67(m,61H),4.13(t,J=4.4Hz,2H),7.31(d,2H),7.77(d,2H)。
实施例27:制备CH
3
-O-[CH
2
CH
2
O]
n
-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-Ts(化合物23-1(n=3)和23-2(n=9))的一般方法
上述方案5显示CH
3
-O-[CH
2
CH
2
O]
n
-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-Ts(化合物23-1(n=3)和23-2(n=9))的一般制备。将化合物13在碱性条件下偶联,得
到化合物21-1(n=3)或21-2(n=9)。在酸性条件下完成脱保护,得到化合物22-1(n=3)
或22-2(n=9)。将化合物22-1(n=3)或22-2(n=9)分别甲苯磺酰化,得到化合物23-
1(n=3)或23-2(n=9)。
实施例28:制备化合物21-1和21-2的一般方法
在0°C,向化合物13(1.45g,3.96mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加
NaH(320mg,8.0mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟后,在0°C缓慢添加化合物1-
1(n=3)或1-5(n=9)(5.97mmol)于THF(5mL)中的溶液。将溶液在室温搅拌20小时,倒
入水中并用DMF萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO
4
干燥并且过滤。将滤液减压浓缩。在硅胶柱上纯化残余物,得到化合物21-1或21-2。
化合物21-1:
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ1.55-1.68(m,6H),3.33-3.81(m,41H),4.58(m,1H)。
化合物21-2:
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ1.54-1.68(m,6H),3.33-3.80(m,65H),4.58(m,1H)。
实施例29:制备化合物22-1和22-2的一般方法
在0°C,向化合物21-1或21-2(3.76mmol)于MeOH(19mL)中的溶液中添加
pTSA(90mg,0.47mmol)。将所得溶液在室温搅拌20小时,倒入水中并用NaHCO
3
水溶液和DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO
4
干燥并且过滤。将滤液减压浓缩,得到化合物22-1或22-2。
化合物22-1:
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ2.45(m,1H),3.29-3.72(m,39H)。
化合物22-2:
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ2.46(m,1H),3.33-3.70(m,63H)。
实施例30:制备化合物23-1和23-2的一般操作
在0°C,向化合物22-1或22-2(3.73mmol)于THF(15mL)和水(5mL)中的溶液中添加
KOH(1.0g,15.22mmol)和TsCl(1.09g,5.72mmol)。将所得溶液在室温搅拌18小时,倒
入水中并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO
4
干燥并且过滤。将滤液减压浓缩。在硅胶柱上纯化残余物,得到化合物23-1或23-2。
化合物23-1:
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ2.43(s,3H),3.30-3.63(m,37H),4.00-
4.14(m,2H),7.32(d,J=8.0Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H)。
化合物23-2:
1
HNMR(400MHz,CDCl
3
):δ2.42(s,3H),3.29-3.79(m,61H),3.99-
4.14(m,2H),7.32(d,J=7.6Hz,2H),7.77(d,J=7.6Hz,2H)。
实施例31:制备NDP-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
(化合物24a)、NDT-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
(化合物24b)、NDP-[CH
2
CH
2
O]
n
-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
(化合物25-1a(n=3)和25-2a(n=9))、NDT-[CH
2
CH
2
O]
n
-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
(化合物25-1b(n=3)和25-2b(n=9))、NDP-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
(化合物26-1a(n=3)和26-2a(n=9))、NDT-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
(化合物26-1b(n=3)和26-2b(n=9))的方法
上述方案6显示NDP-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
、NDT-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
、NDP-[CH
2
CH
2
O]
n
-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
、NDT-[CH
2
CH
2
O]
n
-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
、NDP-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
或NDT-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
的制备。在碱性条件下偶联NDP或NDT,得到NDP-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
、NDT-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
、NDP-[CH
2
CH
2
O]
n
-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
、NDT-[CH
2
CH
2
O]
n
-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-CH
3
、NDP-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-[CH
2
CH
2
O]
n
-CH
3
或NDT-[CH
2
CH(OCH
3
)CH
2
O]
3
-[CH
2
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