GJB2基因突变与NSHI患者临床表型的相关性研究进展

９Ｏ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｕｄｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｓｐｅｅｃｈ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　２０１０．Ｖｏｌ　１８．Ｎｏ．１　

．－｜　劳　，　

ＧＪＢ２基因突变与ＮＳＨＩ患者临床表型的相关性研究进展　

杨晓林　综述　

【中图分类号】Ｒ７６４．４３　１　【文献标识码】Ａ　

许政敏　审校　

【文章编号１　１００６—７２９９（２Ｏ１０）０１—００９０—０４　

新生儿先天性听力损失是一种常见的出生缺陷。研究　

表明，新生儿听力损失发生率为０．１　～０．３％，重症监护病　

隙连接蛋白功能及Ｈｅｌａ细胞连接功能的减退，影响细胞间　

的正常物质转运，从而阻碍了声信号向神经信号的转化。其　

房的新生儿听力损失发生率可高达２　～４　］。据报　

道ｌ２］，超过５Ｏ　的语前聋与遗传因素有关，在遗传性聋中，　

约７Ｏ　为非综合征型聋（ｎｏｎｓｙｎｄｒｏｍｉｃ　ｈｅａｒｉｎｇ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，　

ＮＳＨＩ），ＮＳＨＩ中属于常染色体隐性遗传的约占８Ｏ　左右，　

常染色体显性遗传的约占１５　～２０　左右，而ｘ连锁遗传　

以及线粒体遗传则各占ｌ　左右。迄今为止，已有１４０多个　

基因位点被认为与非综合征型聋有密切关系（ｈｔｔｐ：／／　

ｗｅｂｈ０１．ｕａ．ａｃ．ｂｅ／ｈｈｈ／），其中ＧＪＢ２基因是目前已知的最　

主要的致聋基因，约占５Ｏ　以上　］。　

１　ＧＪＢ２基因的结构和功能　

编码缝隙连接蛋白２６（ｃｏｎｎｅｘｉｎ　２６，ＣＸ２６）的Ｇ－ＩＢ２基　

因是１９９３年被克隆出来的，１９９７年首次被发现其与ＮＳＨＩ　

有密切关系，定位于常染色体１３ｑｌ１—１２，ＤＮＡ全长为４　８０４　

ｂｐ，由两个外显子组成［即一个简短的非编码外显子（ｅｘｏｎ１）　

和一个长的蛋白编码外显子（ｅｘｏｎ２），编码区主要存在于后　

者］，编码区为６７８　ｂｐ。其启动子区域由７个ＧＣ盒（即　

ＧＧＧＣＧＧ或ＣＣＧＣＣＣ分别位于ＤＮＡ序列的一１　２２９，一　

７４６，～３７９，一３１３，一１５１，一９３及一８ｌ位点）、两个ＧＴ盒，　

一

个ＴＴＡＡＡＡ盒（位于ＤＮＡ序列的一２４位点）、一个ＮＦ　

—

Ｂ结合位点、一个金属反应元件、一个乳腺因子结合位点　

及一个ＹＹ１样结合位点共同组成［６］。其编码的缝隙连接蛋　

白２６以六聚体的形式在细胞缝隙连接处形成穿膜通道，这　

些通道是细胞问电解质、第二信使和代谢物质的重要通路，　

在信息传递和物质交换中起重要作用　］。在内耳，ＧＪＢ２基　

因主要表达在耳蜗的支持细胞、血管纹、基底细胞、螺旋隆　

凸、神经感觉上皮和耳蜗传导纤维［　。目前认为ＣＸ２６在　

钾离子从毛细胞到耳蜗内淋巴的再循环中起重要的作用。　

当毛细胞受到外界刺激后，钾离子经内耳毛细胞循环回流进　

入耳蜗内淋巴液，缝隙连接蛋白通道在此过程中具有调控作　

用。ＧＪＢ２基因突变包括移码突变、缺失、插入等，可产生有　

功能缺陷或无功能的Ｃｏｎｎｅｘｉｎ２６蛋白，在其蛋白翻译及通　

道蛋白聚集水平产生影响。Ｐａｏｌａ等　应用免疫荧光的方　

法（利用ｌｕｃｉｆｅｒｙｅｌｌｏｗ）研究Ｃｏｎｎｅｘｉｎ２６基因突变所产生的　

Ｃｏｎｎｅｘｉｎ蛋白功能影响的过程中，发现部分突变可导致缝　

＊　上海市科委基金（０５４１１　９５０８）、“十一五”支撑课题　

（２００７ＢＡＩｌ８Ｂ１２）、上海市重大基础研究项目（０９ＤＪ１４００６０３）资助。　

１　复旦大学附属儿科医院眼耳鼻咽喉科　上海市儿童听力障碍诊　

治中心（上海２Ｏ１１０２）　

通讯作者：许政敏（Ｅｍａｉｌ：ｘｕｚｈｅｎｇｍｉｎ＠ｓｈｌ６３．ｎｅｔ）　

影响至少存在于三个方面：①影响缝隙连接蛋白的聚集；②　

引起蛋白交通或标靶的缺陷；③产生结构完整但功能缺失的　

连接蛋白。因此，ＧＪＢ２基因突变可以引起Ｃｏｎｎｅｘｉｎ２６蛋白　

正常结构的破坏，使上皮细胞间连接通道的完整性破坏以及　

通道开关的异常…，使其传递信息的功能受阻或紊乱。而　

细胞外的离子浓度是毛细胞能量转换的基础，由于连接通道　

的异常，使钾离子回流进入内淋巴液的循环受到影响，浓度　

发生改变，导致Ｃｏｒｔｉ器钾中毒，从而引起感音神经性聋ｌ　】。　

２　ＧＪＢ２基因突变的分子流行病学　

近年来世界各国均对本国耳聋患者的ＧＪＢ２基因进行　

了大规模调查研究。匈牙利耳聋患者中ＧＪＢ２基因突变占　

遗传性隐性非综合征型聋的４６　【ｌ引，德国患者中占　

ｌ７　“］，美国患者中占２４．３　Ｅ１　５］，黎巴嫩患者中占　

３３　［１　６Ｉ，奥地利患者中占４５．８　～７１．４　［１７，１８］，中国患者　

中占２１　ｌ　】，巴西患者中占ｌ１．５　～２２　２１］，伊朗患者　

中占ｌ６．７　］，巴勒斯坦患者中占ｌｌ　，希腊患者中占　

４２．２　Ｖｏｏ　Ｌ　］，印度患者中占１７．７　［　，以色列患者中占３９　

ｌ２　

。

各国的研究情况进一步说明，ＧＪＢ２基因突变在导致　

遗传性非综合征型语前聋方面有着非常重要的意义，亟待开　

展对该基因的临床检测工作。　

ＧＪＢ２基因突变分为致病突变和多态性改变，致病突变　

是指人群中个体的ＤＮＡ分子结构发生改变，使基因的表达　

性状和功能发生改变，在单基因遗传病家系后代中，与遗传　

性状共同出现。多态性改变是指人群中个体的ＤＮＡ分子　

结构发生改变，但基因的表达性状及功能不改变，不与遗传　

性状共伴随。截止２００８年１Ｏ月９　Ｅｔ已有２１９种以上的突　

变方式报道（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｇｍｄ．ｃｆ．ａｃ．ｕｋ／ａｃ／ｉｎｄｅｘ．ｐｈｐ），　

其中至少有１１１种突变明确可以引起ＮＳＨＬ（ｈｔｔｐ：／／ｄａｖｉｎ－　

ｃｉ．ｃｒｇ．ｅｓ／ｄｅａｆｎｅｓｓ），这给（；ＪＢ２基因的分子诊断造成很大的　

困难，也是其临床表现差异很大的一个重要原因。另外尚有　

一

部分突变形式如ｌＯ９Ｇ　Ａ等是否引起耳聋还存在争议，　

需要进一步的大样本研究来证实。　

ＧＪＢ２基因的致病突变是遗传性非综合征型聋的主要致　

病原因，常见的突变热点有３５ｄｅｌＧ、２３５ｄｅｌＣ、３３—３５ｉｎｓＧ、　

ｌ６７ｄｅｌＴ等。近年的研究发现，这些突变热点存在明显的种　

族差异，比如：在地中海国家和美国遗传性非综合征型聋患　

者中３５ｄｅｌＧ突变位点占总突变的６Ｏ　～８５　口　；犹太人中　

最常见的突变热点为１　６７ｄｅｌＴ，约占５３　，而３５ｄｅｌＧ突变只　

占ｌ８　；中国和日本中最常见的的突变热点为２３５ｄｅ１Ｃ，分　

别占９３　、７３　［ｚｓ，ｚｓ　ｑ，而３５ｄｅｌＧ的发生频率却很低　。　

听力学及言语疾病杂志２０１０年第１８卷第ｌ期　

ＧＪＢ２常见的致病突变的分子学表现为：①３５ｄｅｌＧ突变　

是其序列的第３Ｏ～３５位的６个Ｇ残基中缺失一个Ｇ残基，　

导致密码子序列移位产生终止密码子，使其翻译过程提前中　

止于１３号密码子，形成含有１２个氨基酸的小多肽而导致缝　

隙连接蛋白功能的异常　］；②１６７ｄｅｌＴ是指编码区１６７处的　

Ｔ缺失造成移码突变，使终止密码提前到８２位，最终形成含　

有８１个氨基酸的多肽　；③２３５ｄｅｌＣ是指在编码区２３５处Ｃ　

缺失造成移码突变，使终止密码提前８２位，最终形成含有　

８１个氨基酸的多肽，比野生型蛋白的２２６个氨基酸截短了　

１４５个，且只有前７９个氨基酸与野生型相同　。Ｃｏｎｎｅｘｉｎ　

２６蛋白分为５个区，即ＮＴ区、跨膜区（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４）、　

细胞外区（Ｅ１、Ｅ２）、胞浆内连接区（ＣＩ　）和ＣＴ区。２３５ｄｅ１Ｃ　

突变型Ｃｘ一２６多肽的Ｍ２区部分缺失，ＣＩ　Ｍ３、Ｅ２和Ｍ４　

区完全缺失，产生无功能的缝隙连接蛋白。此突变型蛋白可　

能丧失对缝隙连接通道ｐＨ值的调控，降低缝隙连接的通透　

性，导致听力下降。以上这几种常见的突变形式均可以称为　

截断突变，此类基因所合成的Ｃｏｎｎｅｘｉｎ２６几乎没有功能，可　

以引起相对来说更严重的临床表现。另外还发现有许多突　

变位点只是其中某个核苷酸的置换，结果影响了其中一氨基　

酸的性质，并未使合成的肽链的长度改变，使其所合成的　

Ｃｏｎｎｅｘｉｎ２６功能相对低下，此种形式可以称之为非截断突　

变。　

多态性改变属于正常现象，绝大部分基因的多态性改变　

在１　左右。ＧＪＢ２基因的多态性改变明显增高，目前已报　

道的约有４２种（ｈｔｔｐ：／／ｄａｖｉｎｃｉ．ｅｒｇ．ｅｓ／ｄｅａｆｎｅｓｓ），如　

Ｇ７９Ａ、Ｔ１０１Ｃ、Ｃ３８４Ｔ等，多态性改变单独出现均不引起疾　

病，但如此多无义突变的出现给ＧＪＢ２基因的分子诊断带来　

了很大的麻烦。　

３　ＧＪＢ２基因诊断方法的研究进展　

ＧＪＢ２基因的编码区只有６７９　ｂｐ，且集中在一个外显子　

上，这使得对它的检测相对方便，然而由于其突变的多样性，　

突变位点的不确定性以及其在普通人群中比较低的发生率，　

目前尚难以形成一种经济、快速的方法进行大范围的筛查。　

传统的方法主要包括限制性片段长度多态性分析（ｒｅｓｔｒｉｅ—　

ｔｉｏｎ　ｆｒａｇｍｅｎｔ　ｌｅｎｇｔｈ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ＲＦＩ　Ｐ）、限制酶切指　

纹一单链构象多态性分析（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ　ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅｓ　ｆｉｎｇｅｒ—　

ｐｒｉｎｔｉｎｇ－－ｓｉｎｇｌｅ　ｓｔｒａｎｄ　ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ＲＥＦ～　

ＳＳ　ＣＰ）、聚合酶链反应一单链构象多态性分析（ｐｏｌｙ～　

ｍｅｒａｓｅ　ｃｈａｉｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ－－ｓｉｎｇｌｅ　ｓｔｒａｎｄ　ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｐｏｌｙ～　

ｍｏｒｐｈｉｓｍ　ＰＣＲ－－ＳＳＣＰ）、变性梯度凝胶电泳法（ｄｅｎａｔｕｒｉｎｇ　

ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｇｅｌ　ｅｌｅｃｔｒ。ｐｈｏｒｅｓｉｓ，ＤＧＧＥ）、变性高效液相色谱分　

析（ｄｅｎａｔｕｒｉｎｇ　ｈｉｇｈ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｌｉｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｄＨ—　

ＰＩ　Ｃ）及直接测序（ｄｉ　ｒｅｅｔｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＤＳ）等　３５¨。其中比　

较适合于大样本筛查的方法之一是变性高效液相色谱分析　

（ｄＨＰＩ　ｃ），该方法主要原理是基于不同片段的Ｔｍ值的差　

异对ＰＣＲ扩增产物进行筛查，依据其峰形的不同进行初步　

筛查，对于有异常峰形的通过ＤＮＡ测序进行确定。对于　

ＧＪＢ２这种突变形式多样且片段短小集中的基因来说，此方　

法有很大的优势，是目前比较快速的基因筛查方式之　

＿３“　

～

。

另外，基因芯片技术是近几年出现且不断完善的　

基因检测方法之一，针对ＧＪＢ２在中国常见的几种突变形　

９１　

式，王国建等Ｌ３　利用基因芯片技术进行了检测，证实了其　

具有快速、高通量、高准确性等特点，显示出广阔的临床应　

用前景，然其费用高是其目前难以用于临床的主要原因之　

，

积极开发和完善新的基因检测芯片，使ＧＪＢ２基因检测　

进入临床，是广大科研工作者面临的一个重要任务。　

４　ＧＪＢ２突变患者基因型与临床表型相关－陛研究现状　

大量的临床研究显示［”　】，由ＧＪＢ２基因突变导致的　

遗传性非综合征型聋在两侧对称性、始发年龄、听力损失程　

度、稳定性方面都具有多样性。ＧＪＢ２相关性耳聋一般为双　

耳同时受累，耳聋程度呈对称性，少数表现为不对称性，也有　

单耳受损报道；多数表现为出生即有的先天性聋，部分表现　

为婴幼儿期或青少年始发的后天性聋，但多为语前聋；其听　

：Ｊ丁损失程度变异比较大，可由轻度到极重度，但多数为重度　

或极重度聋；听力图曲线主要为残余型、斜坡型和平坦型，极　

少为ｕ型，但没有以低频下降为主的上升型曲线。通过耳　

声发射、听性脑干反应等电生理的研究提示，ＧＪＢ２基因突变　

对耳蜗的损伤主要是在外毛细胞，与动物实验结果一致［４。】。　

２００６年Ｎｏｒｒｉｓ等ｎ　报道了１９９４～２００２年出生于亚利桑那　

州、爱达荷州、伊利诺州等州的９名有ＧＪＢ２基因突变的患　

儿出生后均通过了新生儿听力筛查，然而在出生后１２～６Ｏ　

个月时被确诊为耳聋。２００６年Ｗａｈｅｅｄａｌ４　也报道了２例　

ＧＪＢ２突变患者出现迟发性听力损失［４　。这些研究表明，并　

非所有的ＧＪＢ２基因突变患者在出生时即已发生听力损失，　

在连接蛋白功能缺陷最终形成并对机体造成损害前，可能存　

：臣一个早期的窗口期，这对早期诊断带来了困难，也给治疗　

带来了新的希望　。另外Ｔｏｍｏｈｉｒｏ等　删在大规模的研　

究中发现，患者的听力学表现与发生在ＧＪＢ２基因上的突变　

位点有很大的关系，截短突变（如２３５ｄｅｌＣ、３５ｄｅｌＧ）比非截短　

突变（Ｍ３４Ｔ、Ｖ３７Ｉ、Ｌ９０Ｐ）引起的临床症状重，纯合的截短　

突变与一种截短突变合并一种非截短突变的复合杂合突变　

形式导致的临床症状更为严重。随着听力学检测技术和基　

因诊断技术的不断发展，对于ＧＪＢ２基因突变和临床表现之　

间的关系的研究会不断深化。　

５结论和展望　

近年来对ＧＪＢ２基因及其与ＮＳＨＩ患者临床表型相关　

性的研究已经越来越深入，对ＧＪＢ２基因的结构、Ｇｏｎｎｅｘ—　

ｉｎ２６的结构和功能以及ＧＪＢ２相关性耳聋患者临床表现分　

型的研究都有了很大的进展，确定的致病突变位点数在不断　

上升，发现了越来越多的分型和新的特点，这些研究成果为　

进一步诊断和干预先天性耳聋提供了新的机遇和挑战。目　

前，对于ＧＪＢ２基因型和表现型的研究还主要是在横断面水　

平进行研究，对于早期的听力学状况以及动态的纵向研究　

少，一方面是由于病例分散，难以进行长期跟踪分析；另一方　

面在新生儿听力筛查和基因诊断没有广泛开展之前，难以对　

此类患者做出早期诊断，以致不能对ＧＪＢ２基因突变患者听　

损伤的自然发病过程特别是早期的听力学情况有更深入的　

认识。随着ＧＪＢ２基因诊断技术的不断提高、全国新生儿听　

力筛查工作的广泛开展及对这一疾病的发生发展的进一步　

认识，有可能在更早的时间对此类疾病进行诊断和干预，为　

最终预防和治疗打好基础。如果在进行新生儿听力筛查的　

同时对ＧＪＢ２基因进行筛查并对携带有此基因突变的人群　

９２　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｕｄｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｓｐｅｅｃｈ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　２０１０．Ｖｏｌ　１８．Ｎｏ．１　

进行前瞻性研究，以总结分析此类人群的听力学特点，进而　

有可能依据表型推出基因型，制定出更适合此类人群的诊断　

标准，以便能在疾病早期给于确诊和干预，最大限度的预防　

患者的听力下降。王秋菊等［４７３　已经在国内开展了ＧＪＢ２基　

因检测在新生儿听力筛查中小样本的研究，但更大范围和更　

大规模的研究还有待于进一步的进行。　

６参考文献　

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１Ｉ　Ｐａｏｌａ　ＤＡ，Ｖｅｒｏｎｅｓｉ　Ｖ，Ｂｉｃｅｇｏ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｈｅａｒｉｎｇ　ｌｏｓｓ：Ｆｒｅ—　

ｑｕｅｎｃｙ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｏｓｔ　ｃｏｍｍｏｎ　ｃｏｎｎｅｘｉｎ２６　

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ｄｅａｆｎｅｓｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｓｐｅｃｔｓ　ｏｆ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｎｅｘｉｎ　２６　ｇｅｎｅ　

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１３　Ｔｏｔｈ　Ｔ，Ｋｕｐｋａ　Ｓ，Ｈａａｃｋ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．ＧＪＢ２　ｍｕｔａｔｉｏｎ８　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　

ｗｉｔｈ　ｎ０ｎ—ｓｙｎｄｒｏｍｉｃ　ｈｅａｒｉｎｇ　ｌｏｓｓ　ｆｒｏｍ　Ｎｏｒｔｈｅａｓｔｅｒｎ　Ｈｕｎｇａ—　

ｒｙＥＪ］．Ｈｕｍａｎ　Ｍｕｔａｔｉｏｎ，２００４，２３：６３１．　

１４　Ｚｏｌｌ　Ｂ，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ　Ｌ，Ｌａｎｇｅ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｘ２６／ＧＪＢ２　

ｉｎ　Ｇｅｒｍａｎ　ｈｅａｒｉｎｇ　ｉｍｐａｉｒｅｄ　ｐｅｒｓｏｎｓ：Ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ａｎｄ　

ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ　ｂｅｔｗｅｅｎ　Ｍ３４Ｔ（ｃ．１０１Ｔ＞Ｃ）ａｎｄ　

４９３ｄｅｌ１０［Ｊ］．Ｈｕｍａｎ　Ｍｕｔａｔｉｏｎ，２００３，２１：９８．　

１５　Ｐｕｔｃｈａ　ＧＶ。Ｂｅｊｊａｎｉ　ＢＡ，Ｂｌｅｏｏ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｍｕｈｉｃｅｎｔｅｒ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　

ｔｈｅ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ　ａｎｄ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ＧＪＢ２　ａｎｄ　ＧＪＢ６　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　

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１６　

Ｍｕｓｔａｐｈａ　Ｍ，Ｓａｌｅｍ　Ｎ，Ｄｅｌａｇｕｅ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ａｕｔｏｓｏｍａｌ　ｒｅｃｅｓ—　

ｓｉｖｅ　ｎｏｎ—ｓｙｎｄｒｏｍｉｅ　ｈｅａｒｉｎｇ　ｔｏｓｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｌｅｂａｎｅｓｅ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：　

ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　３０ｄｅｌＧ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ｔｗｏ　ｎｏｖｅｌ　

ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｎｅｘｉｎ２６（ＧＪＢ２）ｇｅｎｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｇｅｎｅｔ，　

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１７　

Ｒａｍｓｅｂｎｅｒ　Ｒ，Ｖｏｌｋｅｒ　Ｒ，Ｌｕｃａｓ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｈｉｇｈ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　

ＧＪＢ２　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｄｕｒｉｎｇ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｏｆ　ｎｅｗｂｏｒｎｓ　ｆｏｒ　ｈｅａｒｉｎｇ　ｌｏｓｓ　

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１８．　

郭玉芬，刘晓雯，关静，等．西北地区非综合征型耳聋患者　

ＧＪＢ２、ＳＬＣ２６Ａ４基因突变的分子流行病学研究［Ｊ］．听力学及　

言语疾病杂志，２００８，１６：３６２．　

１９　

Ｙｕ　Ｆ，Ｈａｎ　ＤＹ，Ｄａｉ　Ｐ，ｅｔ　ａＩ．Ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＧＪＢ２　ｇｅｎｅ　ｉｎ　ｎｏｎ—　

ｓｙｎｄｒｏｍｉｃ　ｈｅａｒｉｎｇ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ　ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　１　１　９０　ｃａ—　

ｓｅｓ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ，２００７，８７：２　８１４．　

２Ｏ　

Ｓｈｉ　ＧＺ，Ｇｏｎｇ　ＬＸ，Ｘｕ　ＸＨ，ｅｔ　ａ１．ＧＪＢ２　ｇｅｎｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　

ｎｅｗｂｏｒｎｓ　ｗｉｔｈ　ｎ０ｎ—ｓｙｎｄｒｏｍｉｃ　ｈｅａｒｉｎｇ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ　ｉｎ　Ｎｏｒｔｈ—　

ｅｒｎ　Ｃｈｉｎａ［Ｊ］．Ｈｅａｒｉｎｇ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，１９７：１９．　

２１　

Ｏｉｌｖｅｉｒａ　ＣＡ，Ｍａｃｉｅｌ—Ｇｕｅｒｒａ　ＡＴ，Ｓａｒｔｏｒａｔｏ　ＥＬ．Ｄｅａｆｎｅｓｓ　ｒｅ—　

ｓｕｉｔｉｎｇ　ｆｒｏｍ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＧＪＢ２（ｃｏｎｎｅｘｉｎ２６）ｇｅｎｅ　ｉｎ　Ｂｒａ—　

ｚｉＩ　ｉａｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｇｅｎｅｔ，２００２，６１：３５４．　

２２　

Ｎａｊｍａｂａｄｉ　Ｈ，Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ　Ｃ，Ｋａｈｒｉｚｉ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．ＧＪＢ２　ｍｕｔａ—　

ｌｉｏｎｓ：ｐａｓｓａｇｅ　ｔｈｒｏｕｇｈ　Ｉｒａｎ［Ｊ］．Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　

Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．，２００５，１３３：１３２．　

２３　

Ｗａｌｓｈ　Ｔ，Ａｂｕ　Ｒａｙａｎ　Ａ，Ａｂｕ　Ｓａ　ｅｄ　Ｊ，ｅｔ　ａｉ．Ｇｅｎｏｍｉｃ　ａｎａｌｙｓｉｓ　

ｏｆ　ａ　ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ　Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ：Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｎｏｖｅｌ　ａｌ—　

ｌｅｌｅｓ　ｆｏｒ　ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ　ｈｅａｒｉｎｇ　ｌｏｓｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐａｌｅｓｔｉｎｉａｎ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ　

［Ｊ］．Ｈｕｍａｎ　Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２００６。２：２０３．　

２４　

Ｐａｍｐａｎｏｓ　Ａ，Ｅｃｏｎｏｍｉｄｅｓ　Ｊ，Ｉｌｉａｄｏｕ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ｏｆ　

ＧＪＢ２　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｐｒｅｌｉｎｇｕａｌ　ｄｅａｆｎｅｓｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｇｒｅｅｋ　ｐｏｐｕｌａ—　

ｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｐｅｄｉａｔｒ　０ｔｏｒｈｉｎ０ｌａｒｙｎｇｏｌ，２００２，６５：１０１．　

２５　

ＲａｍＳｈａｎｋａｒ　Ｍ，Ｇｉｒｉｒａｊａｎ　Ｓ，Ｄａｇａｎ　Ｏ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　

ｃｏｎｎｅｘｉｎ２６（ＧＪＢ２）ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｆｏｕｎｄｅｒ　ｅｆｆｅｃｔ　ｔｏ　ｎ０ｎ—ｓｙｎ—　

ｄｒｏｍｉｃ　ｈｅａｒｉｎｇ　ｌｏｓｓ　ｉｎ　Ｉｎｄｉａ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｇｅｎｅｔ，２００３，４０：ｅ６８．　

２６　

Ｌｅｒｅｒ　Ｉ，Ｓａｇｉ　Ｍ，Ｂｅｎ—Ｎｅｒｉａｈ　Ｚ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｄｅｌｅｔｉｏｎ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　

ＧＪＢ６　ｃｏｏｐｅｒａｔｉｎｇ　ｗｉｔｈ　ａ　ＧＪＢ２　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｒａｎｓ　ｉｎ　ｎｏｎ—ｓｙｎ—　

ｄｒｏｍｉｃ　ｄｅａｆｎｅｓｓ：Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｆｏｕｎｄｅｒ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ａｓｈｋｅｎａｚｉ　Ｊｅｗｓ　

［Ｊ］．Ｈｕｍ　Ｍｕｔａｔ，２００１，１８：４６０．　

２７　

Ｇｉｒｉｓｈ　ＶＰ。Ｂａｓｓｅｍ　Ａ，Ｂｌｅｏｏｌ　ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｍｕｈｉｃｅｎｔｅｒ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　

ｔｈｅ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ　ａｎｄ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ＧＪＢ２　ａｎｄ　ＧＪＢ６　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　

ａ　ｌａｒｇｅ　Ｎｏｒｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　ｃｏｈｏｒｔ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，　

２００７，９：４１３．　

２８　

Ｏｈｔｓｕｄａ　Ａ，Ｙｕｇｅ　Ｉ，Ｋｉｍｕｒａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．ＧＪＢ２　ｄｅａｆｎｅｓｓ　ｇｅｎｅ　ｓｈｏｗｓ　ａ　

ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｏｆ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｊａｐａｎ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ａ　ｆｒｅｑｕｅｎｔ　

ｆｏｕｎｄｅｒ　ｍｕｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｈｕｍ　Ｇｅｎｅｔ，２００３。１１２：３２９．　

２９　

Ｘｉａｏ　ＺＡ，Ｘｉｅ　ＤＨ．ＧＪＢ（Ｃｘ２６）ｇｅｎｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｐａ—　

ｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ　ｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌ　ｄｅａｆｎｅｓｓ　ａｎｄ　ａ　ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　

ｏｎｅ　ｎｏｖｅｌ　ｍｕｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ，２００４，１１７：　

１　７９７．　

３０　

Ｌｉｕ　Ｙ，Ｋｅ　Ｘ，Ｑ　Ｙ，ｅｔ　ａｔ．Ｃｏｎｎｅｘｉｎ　２６　ｇｅｎｅ（ＧＪＢ２）：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　

ｏｆ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｈｕｍ　Ｏｅｎｅｔ，　

２００２，４７：６８８．　

３１　

Ｄｅｎｏｙｅｌｌｅ　Ｆ，Ｗｅｌｌ　Ｄ，Ｍａｗ　ＭＡ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｅｌｉｎｇｕａｌ　ｄｅａｆｎｅｓｓ：Ｈｉｇｈ　

ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ｏｆ　ａ　３０　ｄｅｌＯ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｎｅｘｉｎ　２６　ｇｅｎｅ［Ｊ］．　

Ｈｕｍ　Ｍｏｌ　Ｇｅｎｅｔ，１９９７，６：２　１７３．　

３２　

Ｌｉｕ　Ｙ，Ｋｅ　Ｘ，Ｑｉ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｎｎｅｘｉｎ２６　ｇｅｎｅ（ＧＪＢ２）：Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　

听力学及言语疾病杂志２０１０年第１８卷第ｉ期　

ｏｆ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｈｕｍ　Ｇｅｎｅｔ，　

２００２，４７：６８８．　

３３　

Ｓｉｍｓｅｋ　ＡＬ，Ｗａｎｌｙ　Ｎ，Ｋｈａｂｏｒｙ　Ｍ．Ａ　ｓｅｍｉｎｅｓｔｅｄ　ＰＣＲ　ｔｅｓｔ　ｆｏｒ　

ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｗｏ　ｃｏｍｍｏｎ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ（３５ｄｅｌＧ　ａｎｄ　

１６７ｄｅｒＴ）ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｎｅｘｉｎ－－２６　ｇｅｎｅＥＪ］．Ｍｏｌ　Ｄｉａｇｎ，２００１，６：　

６３．　

３４　

Ｌｅ　Ｍａｒｃｈａｌ　Ｃ，Ａｕｄｒｚｅｔ　ＭＰ，Ｑｕｒ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ａｎｄ　ｒａｐｉｄ　

ｓｃａｎｎｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｙｓｔｉｃ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ　ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ　

ｒｅｇｕｌａｔｏｒ（ＣＦＴＲ）ｇｅｎｅ　ｂｙ　ｄｅｎａｔｕｒｉｎｇ　ｈｉｇｈ－－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｌｉ—　

ｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（Ｄ－－ＨＰＬＣ）：Ｍａｊｏｒ　ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｇｅｎｅｔｉｃ　

ｃｏｕｎｓｅｌｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｈｕｍ　Ｇｅｎｅｔ，２００１，１０８：２９０．　

３５　

Ｐａｌｌａｒｅｓ—Ｒｕｉｚ　Ｎ．Ｂｌａｎｃｈｅｔ　Ｐ，Ｍｏｎｄａｉｎ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　

ｏｆ　ｄＨＰＬＣ　ｆｏｒ　ＣＸ２６　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｆｒｏｍ　

ｓｏｕｔｈｅｒｎ　Ｆｒａｎｃｅ　ｗｉｔｈ　ｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌ　ｄｅａｆｎｅｓｓ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｔ　Ｔｅｓｔ，　

２００１，５：３３９．　

３６　

王国建，戴朴．基因芯片技术在非综合征性耳聋快速基因诊　

断中的应用研究ＥＪ］．中华耳科学杂志。２００８，６：６１．　

３７　

Ｏｒｚａｎ　Ｚ，Ｍｕｒｇｉａ　Ａ．Ｃｏｎｎｅｘｉｎ　２６　ｄｅａｆｎｅｓｓ　ｉｓ　ｎｏｔ　ａｌｗａｙｓ　ｃｏｎ　

ｇｅｎｉｔａｌ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ　Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎ—　

ｇｏｌｏｇｙ，２００７，７１：５０１．　

３８　

Ｓａｌｖｉｎｅｌｌｉ　Ｆ。Ｃａｓａｌｅ　Ｍ，Ｄ　Ａｓｃａｎｉｏ　Ｉ　。ｅｔ　ａ１．Ｈｅａｒｉｎｇ　ｌｏｓｓ　ａｓｓｏ—　

ｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　３５ｄｅｌＧ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｏｎｎｅｘｉｎ～２６（ＧＪＢ２）ｇｅｎｅ：　

Ａｕｄｉｏｇｒａｍ　ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ＆Ｏｔｏｌｏ　

ｇＹ，２００４，１１８：８．　

３９　

Ｍｕｒｇｉａ　Ａ，Ｏｒｚａｎ　Ｅ，Ｐｏｌｌｉ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｃｘ２６　ｄｅａｆｎｅｓｓ：ｍｕｔａｔｉｏｎ　ａ—　

ｎａｌｙｓｉｓ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｇｅｎｅｔ，１９９９，３６：　

８２９．　

４０　

１ｌｉａｄｏｕ　Ｖ，Ｅｌｅｆｔｈｅｒｉａｄｅｓ　Ｎ，Ｍｅｔａｘａｓ　ＡＳ，ｅｔ　ａ１．Ａｕｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ　

９３　

ｐｒｏｆｉｌｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｒｅｖａｌｅｎｔ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｆｏｒｍ　ｏｆ　ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ　ｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕ—　

ｒａｌ　ｈｅａｒｉｎｇ　ｌｏｓｓ　ｄｕｅ　ｔｏ　ＧＪＢ２　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｎｏｒｔｈｅｒｎ　Ｇｒｅｅｃｅ　

［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ａｒｃｈ　ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ，２００４，２６１：２５９．　

４１　

Ｘｕｅ　ＺＬ．Ａｒｔｉ　Ｐ。Ｓｉｍｏｎ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ａｕｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆｅａｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ＧＪＢ２　

（ｃｏｎｎｅｘｉｎ２６）ｄｅａｆｎｅｓｓ［Ｊ］．Ｅａｒ＆Ｈｅａｒｉｎｇ，２００５，２６：３６１．　

４ｌ２　

Ｅｎｇｅｌ－－Ｙｅｇｅｒ　Ｂ，Ｚａａｒｏｕｒａ　Ｓ，Ｚｌｏｔｏｇｏｒａ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｏｔｏａｅｏｕｓｔｉｃ　

ｅｍｉｓｓｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｂｒａｉｎｓｔｅｍ　ｅｖｏｋｅｄ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ　ｉｎ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｃａｒｒｉ—　

ｅｒｓ　ｏｆ　ｃｏｎｎｅｘｉｎ　２６　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｈｅａｒｉｎｇ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，　

１７５：１４０．　

４３　

Ｎｏｒｒｉｓ　ＶＷ，Ａｒｎｏｓ　ＫＳ，Ｈａｎｋｓ　ＷＤ，ｅｔ　ａ１．Ｄｏｅｓ　ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　ｎｅｗ－　

ｂｏｒｎ　ｈｅａｒｉｎｇ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｉｄｅｎｔｉｆｙ　ａｌｌ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　ＧＪＢ２（Ｃｏｎ—　

ｎｅｘｉｎ　２６）ｄｅａｆｎｅｓｓ？Ｐｅｎｅｔｒａｎｃｅ　ｏｆ　ＧＪＢ２　ｄｅａｆｎｅｓｓ［Ｊ］．Ｅａｒ　

＆Ｈｅａｒｉｎｇ，２００６，２７：７３２．　

４４　

Ｗａｈｅｅｄａ　Ｐ，Ｍａｒｉａ　ＢＧ，Ｋｎｉｇｈｔ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｌａｔｅ　ｐｏｓｔｎａｔａｌ　ｏｎｓｅｔ　

ｏｆ　ｈｅａｒｉｎｇ　ｌｏｓｓ　ｄｕｅ　ｔｏ　ＧＪＢ２　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒ—　

ｎａｌ　ｏｆ　Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ　０ｔｏｒ　ｈｊｎｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ，２００６，７０：１　ｌ　１　９．　

４５　

Ｔｏｍｏｈｉｒｏ　Ｏ。Ａｋｉｈｉｒｏ　０，Ｓｈｉｇｅｎａｒｉ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｆｅａｔｕｒｅｓ　

ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＧＪＢ２（ｃｏｎｎｅｘｉｎ２６）ｍｕｔａｔｉｏｎｓ：Ｓｅｖｅｒｉｔｙ　ｏｆ　

ｈｅａｒｉｎｇ　ｌｏｓｓ　ｉｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓ—　

ｓｉｏｎ　ｐａｔｔｅｒｎｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｈｕｍ　Ｇｅｎｅｔ。２００５，５０：７６．　

Ｒｉｋｋｅｒｔ　ＬＳ，Ｐａｔｒｉｃｋ　ＬＭＨ，Ｄｅｌｐｈｉｎｅ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．ＧＪＢ２　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　

ａｎｄ　ｄｅｇｒｅｅ　ｏｆ　ｈｅａｒｉｎｇ　ｌｏｓｓ：Ａ　ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　

Ｈｕｍ　Ｇｅｎｅｔ，２００５，７７：９４５．　

４７　

王秋菊，赵亚丽，兰兰，等．新生儿聋病基因筛查实施方案与　

策略研究［Ｊ］．中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，２００７，４２：８０９．　

（２００９—０６—１１收稿）　

（本文编辑李翠娥）