前列腺癌骨转移关键基因的生物信息学分析

田志崇等 前列腺癌骨转移关键基因的生物信息学分析 第 9 期·1885·

doi：10.3969/.1000-484X.2023.09.016

前列腺癌骨转移关键基因的生物信息学分析

①

田志崇 衡立 董婧婷 李治国

②

陈飞飞 梁鹏 王青

③

曹凤宏 张立国

④

康绍叁

④

（华北理工大学附属医院泌尿外科，唐山063000）

中图分类号 R737.25 文献标志码 A 文章编号 1000-484X（2023）09-1885-08

［摘要］ 目的：利用生物信息学技术探究前列腺癌骨转移发生发展的分子机制，为前列腺癌骨转移提供新的预防和

治疗靶点。方法：从基因表达数据库（GEO）检索筛选得到包含20例前列腺癌骨转移样本和69例前列腺癌淋巴结转移样本的

基因芯片数据集GSE74685。利用R语言Limma包对原始数据进行预处理并筛选差异表达基因（DEGs）。通过基因功能注释

在线工具DAVID对DEGs进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析。利用STRING在线检索工具及Cytoscape软件构建

DEGs的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，并用MCODE和cytoHubba插件筛选重要模块和关键基因。通过HCMDB和GEPIA

数据库验证关键基因的表达、生存预后以及诊断价值。结果：从GSE74685数据集中筛选出2 022个DEGs，包括842个上调基

因和1 180个下调基因。GO功能富集分析显示DEGs主要在细胞外基质组织、胶原分解代谢过程、对机械刺激的反应、中性粒

细胞趋化性的正调控方面富集；KEGG通路富集提示黏着斑、细胞外基质受体相互作用是DEGs富集的主要信号通路。通过

PPI网络筛选得到11个关键基因，分别为EZH2、PLG、SRC、CAV1、CHD4、HIST2H2BE、KDM1A、POLR2E、VWF、APOE、THBS1。

对11个关键基因的基因表达验证和生存分析发现APOE和EZH2与前列腺癌骨转移密切相关。结论：EZH2、APOE可能参与

前列腺癌骨转移的发生发展，可以作为潜在的治疗靶点，为前列腺癌骨转移的预防和治疗提供新的研究方向。

［关键词］ 前列腺癌骨转移；生物信息学；差异表达基因；治疗靶点

Bioinformatics analysis of key genes in prostate cancer bone metastasis

TIAN Zhichong， HENG Li， DONG Jingting， LI Zhiguo， CHEN Feifei， LIANG Peng， WANG Qing， CAO Fenghong，

ZHANG Liguo， KANG Shaosan. Department of Urology， North China University of Science and Technology Affiliated

Hospital， Tangshan 063000， China

［Abstract］ Objective：To explore the molecular mechanism of prostate cancer bone metastasis by bioinformatics， and to pro‐

vide a new target for prevention and treatment of prostate cancer bone metastasis. Methods：The dataset GSE74685 containing 20 cases

of prostate cancer bone metastasis and 69 cases of prostate cancer lymph node metastasis were retrieved and screened from the Gene

Expression Database （GEO）. The Limma package of R software is used to preprocess the original data and screen differentially ex‐

pressed genes （DEGs）. DEGs were analyzed by GO function enrichment and KEGG pathway enrichment analysis through the gene

function annotation online tool DAVID. The protein-protein interaction （PPI） network of DEGs was constructed by using the STRING

online retrieval tool and Cytoscape software. And the important modules and key genes were screened by using MCODE and cytoHubba

of 2 022 DEGs were selected from the dataset GSE74685， including 842 up-regulated genes and 1 180 down-regulated genes. GO func‐

tional enrichment analysis showed that DEGs were mainly enriched in the extracellular matrix organization， collagen catabolic pro‐

cess， response to mechanical stimulus， and positive regulation of neutrophil chemotaxis. KEGG pathway enrichment suggested that fo‐

CAV1， CHD4， HIST2H2BE， KDM1A， POLR2E， VWF， APOE and THBS1 were obtained through PPI network screening. The verifi‐

cal adhesion and ECM-receptor interaction were the main signal pathway for DEGs enrichment. Eleven key genes，EZH2， PLG， SRC，

cation of gene expression and survival analysis of 11 key genes showed that APOE and EZH2 were closely related to prostate cancer

bone metastasis. Conclusion：EZH2 and APOE may be involved in the occurrence and development of prostate cancer bone metasta‐

cancer bone metastasis.

sis， which can be used as potential therapeutic targets and provide a new research direction for the prevention and treatment of prostate

①本文为河北省自然科学基金资助项目（H2019209595）；河北省医学科学研究课题计划项目（20210212）。

②华北理工大学公共卫生学院，唐山 063000。

③滦南县医院，唐山 063000。

plug-ins. The expression， prognosis and diagnostic value of key genes were verified by HCMDB and GEPIA database. Results：A total

④通信作者，E-mail：zhangliguomiwai@； E-mail：kangshaosan@。

作者简介：田志崇，男，硕士，住院医师，主要从事前列腺癌基础与临床方面的研究，E-mail：1315816926@。

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中国免疫学杂志2023 年第 39 卷

［Key words］ Prostate cancer bone metastasis；Bioinformatics；Differentially expressed genes；Therapeutic target

前列腺癌是男性第二常见的癌症，也是导致癌

症相关死亡的第五大原因

［1］

。前列腺癌的主要问题

是其骨转移倾向，且在疾病的早期就会转移到骨，

10%~20%前列腺癌患者在诊断时就已经发生骨转

90%，是前列腺癌患者死亡的主要原因

［2-4］

。骨转移

移，晚期前列腺癌患者骨转移的发生率更高达

严重影响前列腺癌患者的预后，与病灶位于局部或

区域转移的患者相比，前列腺癌骨转移患者的中位

生存期和癌症特异性生存期显著降低，病死率明显

升高

［5］

。骨转移不仅会出现严重的骨痛，还会出现

因骨代谢紊乱而引起的骨相关事件，如骨折、脊髓

受压、高钙血症以及恶病质等，严重影响患者生活

质量，增加患者死亡风险

［6-7］

。最近研究发现，转移

到骨的肿瘤细胞在骨微环境的作用下，进一步向其

他部位继发性扩散，造成多器官转移，骨转移加重

了肿瘤向其他部位转移的风险

［8］

。目前，前列腺癌

骨转移尚无有效的治疗方法，双磷酸盐和去甲单抗

等标准药物只能用于骨转移的姑息治疗

［9］

。现有文

献报道显示前列腺癌骨转移发生的分子机制主要

与某些信号通路、上皮间质转化、肿瘤细胞与骨组

织之间的相互作用以及某些蛋白因子的作用有关，

但前列腺癌骨转移发生机制复杂，目前尚未完全明

确

［10］

。因此，研究前列腺癌骨转移的发生发展机

制，能够为前列腺癌骨转移提供新的治疗靶点，缓

解当前现状。

生物信息技术广泛应用于肿瘤发生、发展的分

子机制探究，利用基因芯片可以直接获取基因分子

水平信息，通过基因筛选、功能和通路富集以及分

子互作网络等方法整合海量、复杂的生物学信息，

挖掘与疾病相关的关键基因，为疾病的治疗提供新

的策略

［11］

。ZHU等

［12］

通过生物信息学分析发现

miR-636通过靶向MBNL2、TNS1和STAB1促进前列

腺癌骨转移。TANG等

［13］

研究发现miR-133a-3p通

过激活PI3K/AKT信号通路下调，促进前列腺癌骨

转移。因此，通过生物信息学可以进一步阐明前列

腺癌骨转移的发生发展机制，为前列腺癌骨转移提

供新的治疗靶点。在转移性前列腺癌中，骨和淋巴

结是常见的首发转移部位，肺和肝脏等内脏器官转

移多继发于骨和淋巴结转移之后，而且发生骨转移

14-15］

的前列腺癌患者病死率较淋巴结转移高

［5，

。希

本研究通过GEO（Gene Expression Omnibus）数

据库下载GSE74685数据集寻找前列腺癌骨转移与

淋巴结转移之间的差异表达基因（differentially ex‐

pressed genes，DEGs），利用生物信息学技术筛选出

前列腺癌定植于骨的关键基因，探究其潜在的分子

策略。

机制，为前列腺癌骨转移提供新的预防和治疗

1 材料与方法

1.1　材料　从GEO（https：//.

gov/geo/）数据库下载GSE74685芯片数据集，该数据

和69例前列腺癌淋巴结转移样本。

1.2　方法　

1.2.1　筛选DEGs　通过R语言软件（4.0.3版）中

的Limma包对GSE74685芯片的原始数据进行初步

>2（FC，fold change）为标准，进一步筛选出符合条件

的DEGs。最后利用pheatmap、ggplot2数据包对其进

行可视化处理。

1.2.2　DEGs的GO和KEGG富集分析　利用基因

功能注释在线工具DAVID（https：//f.

gov/）对DEGs进行基因本体（Gene ontology， GO）功

处理并分析DEGs。以FDR校正后P<0.05，|log

2

FC|

集共有149例样本，包含20例前列腺癌骨转移样本

能富集和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Ency‐

clopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分

析，以P<0.05为入选标准

［16］

。

1.2.3　蛋白质-蛋白质相互作用（protein protein in‐

（https：///）在线检索工具构建DEGs的

teraction，PPI）网络构建和模块分析　通过String

PPI网络，设置互作评分>0.4为阈值条件

［17］

。使用

Cytoscape软件（3.8.0版）对PPI网络进行可视化处

理，然后运用MCODE插件筛选出重要模块（节点度

100），并用DAVID对模块进行GO和KEGG富集分

析，P<0.05表示差异具有统计学意义。

数=2，节点得分=0.2，k-core值=2，最大Depth值=

1.2.4　关键基因的筛选　使用cytoHubba插件中

Degree算法、Closeness算法和Betweenness算法分别

从PPI网络中计算排名前5%的基因，结合重要模块

重要模块中的基因作为关键基因。

1.2.5　关键基因表达的验证　通过人类肿瘤转移

数据库（HCMDB，http：///index）

验证关键基因在前列腺癌骨转移样本和淋巴结转

利用韦恩图取交集，将3种算法皆排名前5%且位于

望通过对前列腺癌骨转移和淋巴结转移的生物信

息学分析，可以找到促使前列腺癌定植于骨的关键

基因。

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田志崇等 前列腺癌骨转移关键基因的生物信息学分析 第 9 期

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移样本中的表达情况，P<0.05为差异具有统计学

意义。

1.2.6　关键基因的生存预后分析　使用GEPIA

［18］

（http：///）在线分析工具对

关键基因进行生存分析，根据基因表达水平中位数

将前列腺癌患者分为基因高表达组和基因低表达

组，绘制关键基因的生存曲线，采用Log-rank检验进

行生存分析，探究关键基因表达水平的高低与患者

无病生存期（disease free survival，DFS）的关联，P<

0.05为差异具有统计学意义。

1.2.7　关键基因的诊断价值评价　利用R语言

pROC软件包绘制ROC曲线并通过计算ROC曲线

下面积（AUC）评价每个关键基因的诊断性能。AUC

越接近1，诊断越准确，0.5

的准确性较低，0.7

定的参考价值，AUC>0.9时诊断性较高。

示DEGs主要富集于黏着斑、细胞外基质受体相互

作用等信号通路（图2D）。

2 结果

2.1　DEGs　根据P<0.05，|log

2

FC|>2从GSE74685

数据集中筛选出2 022个DEGs，包括上调基因

842个，下调基因1 180个。利用R语言的ggplot包

和pheatmap包分别对所有DEGs和筛选出的前

100个DEGs进行可视化（图1）。

2.2　DEGs的GO和KEGG分析　GO分析显示

DEGs主要富集于细胞外基质组织、胶原分解代谢

过程、对机械刺激的反应、中性粒细胞趋化性的正

调控等生物学过程（图2A~C，表1）。KEGG分析显

Note：The result of the top 10 enrichment was shown in GOCircle plot：

BP（A）， CC（B）， MF（C）. The inner ring was a bar plot where the

the color indicated the z-score. The outer ring displayed scatter‐

bar height indicated the significance of the term （P-value） and

plots of the expression levels （logFC） for the genes in each term.

The blue node is the downregulated gene， and the red node is the

upregulated gene； top 10 KEGG enrichment results. The

The size of circle represents gene count. Different color of circles

x-axis represents gene radio and y-axis represents KEGG terms.

represents different adjusted P-value.

图2　DEGs的GO和KEGG通路富集分析

Fig.2　GO and KEGG analysis of DEGs

Note：o map of DEGs. Red indicates high expression， green indicates low expression， and gray indicates no difference； B. Heatmap of the

first 100 DEGs， including 50 up-regulated genes and 50 down-regulated indicates an up-regulated gene， and blue indicates a down-

regulated gene.

图1　火山图和热图

Fig.1　Volcano map and heatmap

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中国免疫学杂志2023 年第 39 卷

2.3　DEGs的PPI网络构建和模块分析　通过

String构建PPI网络，共有1 434个节点，8 190个边，

并导入Cytoscape可视化（图3A）。运用MCODE插

件获得最显著模块（score=14），该模块有43个节点，

294个边（图3B）。该模块基因GO分析显示主要与

细胞外基质组织、细胞外结构组织有关（图3C），

KEGG分析显示主要与黏着斑、细胞外基质受体相

互作用有关（图3D）。

2.4　关键基因的筛选　利用Cytoscape软件的Cy‐

toHuhha插件分析筛选关键基因（图4），在3种算法

中均排名前5%且位于关键模块中的DEGs被认为

表1　DEGs的前10个GO富集分析结果

Tab.1　Results of top 10 GO enrichment of DEGs

GenesIDDescription

BPGO：0030198Extracellular matrix

P

5.83E-05

7.38E-05

1.00E-04

3.08E-04

0.001 113 737

0.001 529 431

0.002 845 682

关键基因。通过绘制韦恩图取其交集，共筛选出

11个关键基因。包括：EZH2、PLG、SRC、CAV1、

organization

GO：0030574Collagen catabolic process

GO：0009612Response to mechanical stimu‐

chemotaxis

GO：0002576Platelet degranulation

GO：2000617Positive regulation of histone

lus

GO：0090023Positive regulation of neutrophil

H3-K9 acetylation

GO：0045944Positive regulation of transcrip‐

tion from RNA polymerase Ⅱ

promoter

GO：1904948Midbrain dopaminergic neuron 0.002 851 323

GO：0001503

GO：0001666

GO：0070062

GO：0031012

GO：0005615

GO：0031093

GO：0000790

GO：0005654

GO：0032588

GO：0005634

GO：0072562

GO：0000788

GO：0005518

GO：0005515

GO：0044212

differentiation

Ossification0.003 024 061

Response to hypoxia0.003 222 083

Extracellular exosome4.66E-10

Extracellular matrix1.52E-07

Extracellular space4.57E-07

Platelet alpha granule lumen1.11E-04

Nuclear chromatin2.57E-04

Nucleoplasm2.63E-04

Trans-Golgi network membrane3.78E-04

Nucleus6.13E-04

Blood microparticle6.82E-04

Nuclear nucleosome7.02E-04

Collagen binding2.84E-05

Protein binding3.80E-05

Transcription regulatory region 5.56E-04

0.001 097 369

Note： network of orange purple nodes represent upreg‐

ulated DEGs， and blue nodes represent downregulated DEGs.

2022 DEGs formed a PPI network consisting of 1 434 nodes and

8 190 edges； most significant module identified by MCODE

DEGs， and blue nodes represent downregulated DEGs；

CC

（Score=14）.The orange purple nodes represent upregulated

analysis of modules； analysis of modules.

图3　DEGs的PPI网络和模块分析

Fig.3　PPI network and module analysis of DEGs

MF

DNA binding

GO：0003700Transcription factor activity，

sequence-specific DNA binding

GO：0005201Extracellular matrix structural 0.001 314 668

GO：0043394

GO：0031625

GO：0003677

GO：0046983

GO：0044822

constituent

Proteoglycan binding

Ubiquitin protein ligase binding

DNA binding

Protein dimerization activity

Poly（A） RNA binding

0.001 324 780

0.001 328 709

0.002 662 908

0.004 085 330

0.005 965 647

Note：Blue represents the top 5% of the Degree value； Yellow represents

the Betweenness value；Red represents key modules.

the top 5% of the Closeness value； Green represents the top 5% of

图4　韦恩图

Fig.4　Venn diagram

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田志崇等 前列腺癌骨转移关键基因的生物信息学分析 第 9 期

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表2　11个关键基因的基本情况

Tab.2　Basic situation of 11 key genes

Genes

CAV12.115 353 022

2.300 894 986

2.542 330 609

2.807 848 689

2.817 401 093

2.823 756 229

3.160 895 108

−3.127 777 635

−2.205 540 888

−2.185 160 596

3.262 462 791

logFC

0.000 909 923

0.000 134 637

3.36E-08

4.31E-10

1.81E-09

FDRDegree

56

55

68

52

56

54

49

57

70

118

43

43 709.370 95

25 125.320 35

29 012.355 19

23 183.312 15

25 991.852 03

24 590.183 68

23 223.175 35

31 131.382 60

38 228.081 82

20 310.527 97

165 756.698 4

BC

584.783 33

549.033 33

576.350 00

550.833 33

548.833 33

566.516 67

565.583 33

570.783 33

587.783 33

573.233 33

659.633 33

CC

Up-regulated

DEGs

HIST2H2BE

POLR2E

APOE

EZH2

PLG

SRC

VWF

KDM1A

CHD4

0.027 476 465

0.004 568 529

0.010 825 805

0.004 880 48

0.000 009 68

9.16E-14

THBS1

Down-regulated

DEGs

Note：Verification of the mRNA expression levels of 11 key genes，

Group_A is prostate cancer bone metastasis，Group_B is prostate

cancer lymph node metastasis.

图5　验证关键基因表达水平

Fig.5　Validate expression level of key genes

CHD4、HIST2H2BE、KDM1A、POLR2E、VWF、APOE、

THBS1（表2）。

2.5　关键基因表达的验证　将得到的11个关键基

因输入HCMDB数据库中进行验证，结果发现6个基

因的mRNA表达水平在前列腺癌骨转移和淋巴结

转移样本中具有统计学差异，分别是AOPE、

POLR2E、CDH4、EZH2、SRC、KDM1A（图5）。其中

EZH2和SRC在前列腺癌骨转移中低表达，AOPE、

CDH4、KDM1A、POLR2E在前列腺癌骨转移中高

表达。

Note：Relationship between expression levels of 6 key genes and disease

2E.

free 4；；C.E2H2；1A；；

图6　无病生存期

Fig.6　Disease free survival

2.5　关键基因的生存预后分析　利用在线分析工

具GEPIA对上述6个关键基因进行生存预后分析，

发现EZH2和APOE表达水平与前列腺癌患者的无

病生存期具有相关性（P<0.05，图6）。EZH2和

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·1890·

中国免疫学杂志2023 年第 39 卷

达以及细胞外基质受体相互作用可能与前列腺癌

骨转移的发生发展有关。通过PPI分析筛选得到

HIST2H2BE、KDM1A、POLR2E、VWF、APOE、TH‐

BS1。对上述基因进行表达验证和生存分析发现

AOPE、POLR2E、CDH4、EZH2、SRC、KDM1A在前列

Note：2； .

11个关键基因：EZH2、PLG、SRC、CAV1、CHD4、

腺癌骨转移和淋巴结转移中差异表达，其中APOE

和EZH2的表达水平与患者的无病生存期有关联，

EZH2和APOE的表达量越高，患者的无病生存期越

评价、诊断、靶向治疗的潜在靶标。

短，推测APOE、EZH2可能是前列腺癌骨转移预后

EZH2是表观遗传调控因子PcG基因家族的重

图7　ROC曲线

Fig.7　ROC curve

APOE表达量越高，患者的无病生存期越短。结果

潜在生物标志物。

提示EZH2和APOE可能是前列腺癌骨转移预后的

2.6　ROC分析　为了评价APOE和EZH2作为诊

断生物标志物的潜在效率，绘制ROC曲线发现

APOE和EZH2的AUC值均>0.9，提示这两个基因

要成员之一，主要是通过催化组蛋白H3的第27位

赖氨酸的三甲基化而抑制靶基因活性或直接沉默

靶基因，进而调控细胞衰老、分化及肿瘤的发生发

展过程

［26-28］

。多项研究报道EZH2促进癌症的发展

和转移

［29］

。VARAMBALLY等

［30］

发现EZH2在转移

性前列腺癌中高表达，并且随着前列腺癌的进展，

EZH2表达有增加的趋势。研究表明前列腺癌骨转

移的高发生率可能与EZH2在前列腺癌组织中的高

腺癌细胞的侵袭性，还会导致骨转移灶萎缩，骨质

破坏减少或终止

［34-35］

。EZH2通过与转录细胞因子

（CDH1）表达，促进上皮-间充质转化，从而促进肿瘤

的进展和转移

［36］

。EZH2也被证明可以通过对靶基

因DAB2IP的表观遗传沉默，激活Ras和NF-κB信号

通路，促进前列腺癌发生和转移

［37］

。另有研究发

现，EZH2表达上调与肾细胞癌骨转移有关

［38］

。本

研究发现前列腺癌骨转移样本中EZH2表达水平与

淋巴结转移样本相比明显降低，且EZH2高表达患

者预后较差，提示EZH2可能在前列腺癌骨转移发

生、发展过程中发挥重要作用。

APOE是低密度脂蛋白受体的配体，参与胆固

SNAIL1相互作用，抑制上皮标志物E-钙黏蛋白

具有较高的前列腺癌骨转移诊断价值。结果表明，

APOE和EZH2可能是前列腺癌骨转移诊断的潜在

生物标志物（图7）。

3 讨论

骨骼是前列腺癌最常见的转移部位，严重影响

患者的预后和生活质量，是前列腺癌患者死亡的主

要原因

［2-3］

。前列腺癌骨转移发生机制目前尚不明

确且缺乏有效的治疗方法，生物信息学的广泛应

用，为研究前列腺癌骨转移的发生机制，寻找新的

治疗靶点提供了快速而有效的方法。

842个在前列腺癌骨转移样本中表达上调的基因和

1 180个下调的基因。GO分析显示DEGs主要富集

于细胞外基质组织、胶原分解代谢过程、对机械刺

激的反应、中性粒细胞趋化性的正调控等生物学过

程。KEGG分析显示DEGs主要富集于黏着斑、细胞

外基质受体相互作用等信号通路。细胞外基质是

由胶原蛋白、酶、糖蛋白等细胞外分泌的大分子组

成的复杂网络，能够调节细胞的黏附、迁移、增殖和

分化等功能，其组成的结构和功能的差异允许细胞

在周围环境中对机械刺激做出反应

［19-20］

。最近的研

究表明，细胞外基质受体相互作用和黏着斑在肿瘤

细胞的生长和转移中发挥了重要作用

［21-22］

。中性粒

细胞具有趋化性，肿瘤细胞分泌的趋化因子促进中

性粒细胞向肿瘤迁移，有研究发现，中性粒细胞对

肿瘤细胞的生长和转移具有促进作用

［23-25］

。综合富

集结果，可以推测细胞外基质组织相关基因的高表

通过GSE74685基因芯片数据集共筛选出

表达有关

［31-33］

。沉默EZH2基因不仅可以降低前列

醇和其他脂质的循环运输，也是一种有效的细胞增

殖抑制剂，对血管生成、肿瘤细胞生长和转移有调

节作用

［39］

。AOPE被发现在包括前列腺癌在内的多

个类型的肿瘤中过表达

［40-41］

。最近的一项研究表

明，APOE与胃癌的恶性程度和分期有关，并参与侵

袭、转移和癌变过程

［41］

。然而，ALIKHANI等

［42］

在对

乳腺癌的研究中发现，敲低AOPE造成的高胆固醇

环境可以增强肿瘤细胞的增殖和迁移能力，促使其

向远处发生转移。细胞内胆固醇水平升高促进前

列腺癌进展到晚期疾病，而载脂蛋白E可以反向运

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田志崇等 前列腺癌骨转移关键基因的生物信息学分析 第 9 期

·1891·

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。

综上所述，本研究通过生物信息学方法分析得

到了两个前列腺癌骨转移的关键基因，即EZH2、

AOPE。这些基因可以作为潜在的治疗靶点，为前

列腺癌骨转移的预防和治疗提供新的研究方向，但

需要大量的临床样本和进一步的实验进行验证

分析。

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（编辑 陈 阳）

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