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2024年4月28日发(作者：模块建房十大品牌)
利妥昔单抗治疗儿童原发性肾病综合征的临床研究进展
儿童肾病综合征(NS)中原发性NS(PNS)约占90%，是儿童常见的肾小球疾病之一
[1]
。
糖皮质激素是PNS的主要治疗药物，经泼尼松每天2 mg/kg或60 mg/m
2
治疗4周，
80%～90%的患儿尿蛋白转阴性，称为激素敏感型NS(SSNS)，10%～20%的患儿尿蛋白
不能转阴，称为激素耐药型NS(SRNS)
[2]
。SSNS中50%～60%的患儿会出现多次复发，
表现为激素依赖型NS(SDNS)或频繁复发型NS(FRNS)。SDNS/FRNS、SRNS统称为难
治性NS(RNS)，需要免疫抑制剂治疗来减少复发或维持缓解，常用的免疫抑制剂包括环
磷酰胺(CYC)、霉酚酸酯(MMF)、他克莫司(TAC)/环孢素(CsA)和钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)
等。然而，在免疫抑制剂单独或联合激素治疗的SDNS/FRNS、SRNS患儿中仍有约20%
在治疗中或停药后仍表现为SDNS/FRNS，称为复杂性SDNS/FRNS，在SRNS中仍有
20%～30%对CNIs一线治疗无反应，称为难治性SRNS
[3]
。这部分患儿长期大量激素及
免疫抑制剂治疗，不良反应严重，甚至不能耐受或治疗无效，需要新的治疗方案，成为研
究热点。最近15年来，利妥昔单抗(RTX)治疗各类型PNS的临床研究，尤其是随机对照
试验(RCT)越来越多，结果表明RTX治疗各种类型PNS均取得了良好的疗效。现总结近年
来RTX治疗儿童PNS的最新临床研究结果，以期为RTX治疗PNS的临床实践及研究提
供参考。
1 RTX治疗PNS的作用机制
PNS的发病机制尚不完全清楚，早期研究表明，T淋巴细胞功能异常是导致足细胞足
突消失产生严重蛋白尿的主要效应细胞，然而，目前研究认为B淋巴细胞也可产生损伤足
细胞、诱导蛋白尿的自身抗体，还可以诱导T淋巴细胞活化并表达共刺激分子和细胞因子，
介导非抗体依赖的自身免疫损伤，T淋巴细胞和B淋巴细胞通过复杂的相互作用机制均参
与PNS的发病机制
[4]
。RTX是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，可特异性结合CD
20
分子的B
淋巴细胞，RTX-CD
20
结合形成的复合体被转运到细胞膜脂质筏，可诱导B淋巴细胞凋亡，
另外，RTX还可通过抗体及补体介导的细胞毒作用耗竭B淋巴细胞，从而减少自身抗体及
免疫复合物的产生，抑制T淋巴细胞免疫活化产生的细胞因子对肾脏的免疫损伤。RTX还
可能通过提高调节性T淋巴细胞的数量和功能维持PNS的缓解
[4]
。除CD
20
分子作为RTX
的作用靶点外，还有研究显示，酸性鞘磷脂酶样磷酸二酯酶3b(SMPDL-3b)/酸性鞘磷脂
酶(ASM)也是RTX的作用靶点，RTX可通过SMPDL-3b/ASM信号转导通路调节表达
ASM的Th17细胞抑制白细胞介素(IL)-17的产生，抑制炎症反应对足细胞的损伤
[5]
。另
外，肾小球足细胞也可表达SMPDL-3b，在肾移植后蛋白尿复发的局灶节段性肾小球硬
化(FSGS)患者肾活检组织中SMPDL-3b表达降低，RTX治疗可减少FSGS肾移植后蛋白
尿复发。体外培养的肾小球足细胞经FSGS患者血清诱导SMPDL-3b表达降低，RTX处
理后可防止足细胞SMPDL-3b表达下调，足细胞SMPDL-3b表达增加可防止FSGS患者
血清诱导的足细胞损伤，该研究提示RTX可以通过SMPDL-3b依赖的方式直接作用于肾
小球足细胞，调节足细胞的功能，防止足细胞肌动蛋白细胞骨架的破坏和足细胞凋亡，稳
定足细胞的结构及功能，防止FSGS患者蛋白尿复发
[3,4,5]
。综上，RTX可通过免疫学机制
及直接作用于足细胞的非免疫学机制发挥减少蛋白尿的作用。
2 RTX治疗SDNS/FRNS的临床研究
RTX对PNS治疗作用的最早报道发表于2004年，Benz等
[6]
报道了1例先后予CsA、
CYC、TAC治疗后仍表现为SDNS/FRNS的患儿，因合并反复特发性血小板减少性紫癜
(ITP)，采用RTX治疗ITP，用药后血小板恢复正常，同时发现蛋白尿减少，停用激素后只
用CsA即可维持NS缓解。此后越来越多的病例报道、病例系列研究、回顾性研究、前瞻
性研究报道了RTX治疗SDNS/FRNS的有效性，80%～100%的患儿对RTX治疗有良好
的临床效果，可维持较长时间的蛋白尿缓解，并减少或停用激素或其他免疫抑制剂，降低
这些药物的严重不良反应
[7]
。然而，2011年之前的这些研究中RTX治疗剂量、用药次数、
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