Cortactin、MMP-2和MMP-9蛋白在肝细胞肝癌组织中的表达及临床意义_百

临床和实验医学杂志　２０２１年４月　第２０卷　第８期

·８１５·

移到细胞膜上，进而被活化成ｐ－Ａｋｔ，而活化后的ｐ－

Ａｋｔ蛋白能够再次通过调控多种细胞转录因子，从而发

１９－２０］

挥自身的作用

［

。本研究结果显示，相较于正常组，

ＲＯＰ幼鼠血管区和新生血管区面积、ＶＥＧＦ和ＩＧＦ－１

ＩＬ－１Ｌ－６含量和Ｐ６２、Ａｋｔ、ｐ－ｍＲＮＡ表达水平、

β

和Ｉ

、ｍＴＯＲ、ｐ－ｍＴＯＲ蛋白表达水平均显著上调，自噬Ａｋｔ

ｅｃｌｉｎ－１、ＬＣ３－

Ⅱ

和ＡＴＧ５小体数量和自噬相关蛋白Ｂ

表达水平则显著下降（Ｐ＜０．０５），表明ＲＯＰ幼鼠自噬

活性降低，促进了视网膜病变的发展，并且发病机制与

Ａｋｔ－ｍＴＯＲ信号通路存在密切的相关性。

４　结论

综上所述，ＲＯＰ大鼠病情进展与视网膜组织自噬活

Ｉ３ＫＡＫＴｍＴＯＲ信号通路有性降低有关，其机制可能与Ｐ

关，这有助于为ＲＯＰ的防治提供新的思路。

参考文献

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ａｇａｉｎｓｔＯｘｉｄａｔｉｖｅＳｔｒｅｓｓ－ＩｎｄｕｃｅｄＡｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄＥｎｈａｎｃｅｄＡｕｔｏｐｈａｇｙ

ｉｎＨｕｍａｎＲｅｔｉｎａｌＰｉｇｍｅｎｔＥｐｉｔｈｅｌｉｕｍＣｅｌｌｓ［Ｊ］．ＯｘｉｄＭｅｄＣｅｌｌＬｏｎ

ｇｅｖ，２０１８，２０１８：９０１５７６５．

（收稿日期：２０２０－１２－２０）　　

ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－４６９５．２０２１．０８．００９　　文章编号：１６７１－４６９５（２０２１）０８－０８１５－０５

Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９蛋白

在肝细胞肝癌组织中的表达及临床意义

赵刚



　刘承利　王成　蒲猛　孔亚林　戴竞耀　孔令红　（空军特色医学中心肝胆外科　北京　１００１４２）

　　【摘要】　目的　探讨皮动蛋白（Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ）、基质金属蛋白酶－２（ＭＭＰ－２）和基质金属蛋白酶－９（ＭＭＰ－９）在肝细

ＨＣＣ）组织中的表达及临床意义。方法　采取回顾性研究，选取２０１７年１月至２０１９年１２月空军特色医学中心胞肝癌（

病理科保存的ＨＣＣ组织１１０例（ＨＣＣ组），同时收集正常肝组织５０例作为对照组。采用免疫组织化学染色法检测Ｃｏｒ

ｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９蛋白表达。比较ＨＣＣ组和对照组组织中Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９蛋白表达；分析ＨＣＣ

患者Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９蛋白表达与临床病理关系；分析ＨＣＣ患者组织中Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ表达与ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９

基金项目：国家卫生计生委科学技术研究所项目（编号：ＹＣＺＹＰＴ［２０１８］８６）



通讯作者：赵刚，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈａｏｇａｎｇ＿ｂｊ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ

··８１６

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ．２０，Ｎｏ．８　Ａｐｒ．２０２１

表达相关性；分析ＨＣＣ患者组织中Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９蛋白表达与无进展生存时间的关系。结果　ＨＣＣ组

Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９蛋白阳性表达率分别为６１．８２％、５１．８２％和８０．９１％，明显高于对照组（３０．００％、２２．００％、

２２．００％），差异有统计学意义（

Ｐ

＜０．０５）。ＴＮＭ分期

Ⅲ

～有淋巴结转移和门静脉侵袭的ＨＣＣ组织Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ阳性

Ⅳ

期、

表达率分别为８５．００％、８１．６３％和８３．３３％，明显高于

Ⅰ

～

Ⅱ

期、无淋巴结转移、无门静脉侵袭（４８．５７％、４５．９０％、

５１．３５％），差异有统计学意义（

Ｐ

＜０．０５）；ＴＮＭ分期

Ⅲ

～有淋巴结转移的ＨＣＣ组织ＭＭＰ－２阳性表达率分别为

Ⅳ

期、

８０．００％和７５．５１％，明显高于

Ⅰ

～３５．７１％、３２．７９％），差异有统计学意义（

Ｐ

＜０．０５）；ＴＮＭ分期

Ⅱ

期和无淋巴结转移（

有淋巴结转移的ＨＣＣ组织ＭＭＰ－９阳性表达率分别为９５．００％和９５．９２％，明显高于

Ⅰ

～

Ⅲ

～

Ⅳ

期、

Ⅱ

期和无淋巴结转

７２．８６％、６８．８５％），差异有统计学意义（

Ｐ

＜０．０５）。ＨＣＣ组织Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ表达与ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９表达呈正相关移（

（

ｒ

０．５９０、０．３３２，０．０５）；ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９表达呈正相关（

ｒ

０．４１１，０．０５）。Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ阳性表达者无进

Ｐ

＜

Ｐ

＜

ｓ

＝

ｓ

＝

４个月，明显短于Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ阴性表达者２０个月（

Ｐ

＜０．０５）；ＭＭＰ－２阳性表达者无进展生存时间为１３展生存时间为１

个月，明显短于ＭＭＰ－２阴性表达者２１个月（

Ｐ

＜０．０５）；ＭＭＰ－９阳性和阴性表达者无进展生存时间比较，差异无统

计学意义（

Ｐ

＜０．０５）。结论　ＨＣＣ组织中Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９蛋白表达上调，与临床分期、淋巴结转移及门

静脉侵袭有关，同时３者间表达存在正相关关系。

【关键词】　肝细胞肝癌　皮动蛋白　基质金属蛋白酶２　基质金属蛋白酶９

ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣｏｒｔａｃｔｉｃｉａｎ，ＭＭＰ－２ａｎｄＭＭＰ－９ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｔｉｓｓｕｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．ＺＨＡＯ

Ｇａｎｇ，ＬＩＵＣｈｅｎｇ－ｌｉ，ＷＡＮＧＣｈｅｎｇ，ｅｔａｌ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙＳｕｒｇｅｒｙ，ＡｉｒＦｏｒｃｅＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｏｆＰＬＡ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１４２，Ｃｈｉｎａ．

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＣｏｒｔａｃｔｉｃｉａｎ（Ｃｏｒｔａｃｔｉｃｉａｎ），ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－２

（ＭＭＰ－２）ａｎｄｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９（ＭＭＰ－９）ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ　ＦｒｏｍＪａｎｕａｒｙ２０１７ｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ２０１９，

１１０ｃａｓｅｓｏｆＨＣＣｔｉｓｓｕｅｓ（ＨＣＣｇｒｏｕｐ）ｐｒｅｓｅｒｖｅｄｉｎｔｈｅＰａｔｈｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆｔｈｅＡｉｒＦｏｒｃｅＳｐｅｃｉａｌＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｗｅｒｅｓｅｌｅｃｔｅｄｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ

，ａｎｄ５０ｃａｓｅｓｏｆｎｏｒｍａｌｌｉｖｅｒｔｉｓｓｕｅｓｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄａｓｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ．ＴｈｅｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｏｆＣｏｒｔａｃｔｉｎ，ＭＭＰ－２ａｎｄＭＭＰ－９ｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｌｙ

ｂｙｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ，ＭＭＰ－２，ａｎｄＭＭＰ－９ｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｉｎＨＣＣｇｒｏｕｐａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｗｅｒｅｃｏｍｐａｒｅｄ；Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ，

ＭＭＰ－２，ａｎｄＭＭＰ－９ｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＨＣＣｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｙｗａｓａｎａｌｙｚｅｄ；Ｃｏｒｔａｃｔｉｎｅｘ

ｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｉｓｓｕｅｓｏｆＨＣＣｐａｔｉｅｎｔｓｗａｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＭＭＰ－２．ＴｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｏｆＭＭＰ－９ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗａｓａｎａｌｙｚｅｄ；ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎ

Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ，ＭＭＰ－２ａｎｄＭＭＰ－９ｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＨＣＣｐａｔｉｅｎｔｔｉｓｓｕｅｓａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｗａｓａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅｐｏｓｉ

ｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅｓｏｆｃｏｒｔａｃｔｉｎ，ＭＭＰ－２ａｎｄＭＭＰ－９ｉｎＨＣＣｇｒｏｕｐｗｅｒｅ６１．８２％，５１．８２％ａｎｄ８０．９１％，ｗｈｉｃｈｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒ

ｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（３０．００％，２２．００％，２２．００％），ｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｗｅｒｅｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｒａｔｅｓｏｆＣｏｒｔａｔｉｎｉｎＴＮＭｓｔａｇｅｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｐｏｒｔａｌｖｅｉｎｉｎｖａｓｉｏｎｗｅｒｅ８５．００％，８１．６３％ａｎｄ８３．３３％，ｗｈｉｃｈｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉ

Ⅲ

－

Ⅳ

，

ｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｐｏｒｔａｌｖｅｉｎｉｎｖａｓｉｏｎ（４８．５７％，４５．９０％，５１．３５％），ｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｗｅｒｅｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｓｔａｇｅ

Ⅰ

－

Ⅱ

，ｌ

ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（Ｐ＜０．０５）；ＴｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅｓｏｆＭＭＰ－２ｉｎＴＮＭｓｔａｇｅｎｄｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｗｅｒｅ８０．００％ａｎｄ

Ⅲ

－

Ⅳ

ａ

７５．５１％，ｗｈｉｃｈｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｓｔａｇｅｎｄｗｉｔｈｏｕｔｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（３５．７１％，３２．７９％）（Ｐ＜０．０５）；Ｔｈｅ

Ⅰ

－

Ⅱ

ａ

ｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅｓｏｆＭＭＰ－９ｉｎＴＮＭｓｔａｇｅｎｄｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｗｅｒｅ９５．００％ａｎｄ９５．９２％，ｗｈｉｃｈｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒ

Ⅲ

－

Ⅳ

ａ

ｎｄｗｉｔｈｏｕｔｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（７２．８６％，６８．８５％）（Ｐ＜０．０５）；ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＭＰ－２ａｎｄＭＭＰ－９ｗａｓｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｓｔａｇｅ

Ⅰ

－

Ⅱ

ａ

ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ（ｒ０．４１１，Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｗａｓ１４ｍｏｎｔｈｓ，ｗｈｉｃｈｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｓｈｏｒｔｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｐａ

ｓ

＝

ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｅｇａｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｏｒｔａｃｔｉｎ２０ｍｏｎｔｈｓ（Ｐ＜０．０５）；ＴｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｏｆＭＭＰ－２ｐｏｓｉｔｉｖｅｇｒｏｕｐｗａｓ１３ｍｏｎｔｈｓ，

ｗｈｉｃｈｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｓｈｏｒｔｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆＭＭＰ－２ｎｅｇａｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｇｒｏｕｐ２１ｍｏｎｔｈｓ（Ｐ＜０．０５）；Ｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｐｒｏ

（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｂｅｔｗｅｅｎＭＭＰ－９ｐｏｓｉｔｉｖｅａｎｄｎｅｇａｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｇｒｏｕｐｓ

Ｃｏｒｔａｔｉｎ，ＭＭＰ－２ａｎｄＭＭＰ－９ｉｎＨＣＣｔｉｓｓｕｅｓｉｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｓｔａｇｉｎｇ，ｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｐｏｒｔａｌｖｅｉｎｉｎｖａｓｉｏｎ，ａｎｄｔｈｅｅｘ

ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｓｅｐｒｏｔｅｉｎｓｉｓｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ．

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ；Ｃｏｒｔａｃｔｉｃｉａｎ；Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ２；Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ９

　　肝细胞肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）是肝癌

主要亚型之一，本病具有极高恶性度，致死率居高不

１］

下

［

。已有研究表明，局部侵袭及远端转移是ＨＣＣ患

者预后不良的主要原因，而细胞外基质破坏则是ＨＣＣ

２］

局部侵袭及远端转移的关键节点

［

。皮动蛋白（Ｃｏｒｔａｃ

）是微丝肌动蛋白结合蛋白的一种，可通过磷酸化反ｔｉｎ

应来调节细胞运动，并增强其迁移能力。目前的研究发

现，Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ是细胞骨架重塑信号路径活化的关键因子

３］

之一

［

。基质金属蛋白酶－２（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ

２，ＭＭＰ－２）和基质金属蛋白酶－９（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉ

，ＭＭＰ－９）则是基质金属蛋白酶的主要成员，具ｎａｓｅ９

有促细胞基质及基底膜酶解功能，并以此增强癌细胞的

４－５］

侵袭转移能力

［

。为探究Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ

－９在ＨＣＣ组织中的表达及临床意义，本研究选取１１０

例ＨＣＣ样本组织进行如下研究。

１　资料与方法

１．１　一般资料　采取回顾性研究，选取２０１７年１月至

２０１９年１２月空军特色医学中心病理科保存的ＨＣＣ组

织１１０例（ＨＣＣ组）。纳入标准：

①

均经病理学确诊

［６］

ＨＣＣ；ＣＣ根治性切除术；

②

在空军特色医学中心行Ｈ

③

术前未行放化疗等治疗；

④

患者及家属知情同意。排

７］

：除标准

［

①

有其他恶性肿瘤；

②

有自身免疫系统疾病、

艾滋病病毒感染、结核感染等。选取同期空军特色医学

０例作为对照组（因肝内中心病理科收集正常肝组织５

胆管结石或肝血管瘤手术切除的正常肝组织）。ＨＣＣ

组和对照组的性别构成比、年龄、体重指数等临床资料

０．０５）。见表１。本研比较，差异均无统计学意义（Ｐ＞

究获空军特色医学中心医学伦理学会批准，标号［２０１６］

伦研批２４号。

临床和实验医学杂志　２０２１年４月　第２０卷　第８期

表１　ＨＣＣ组和对照组临床资料比较　［例（％）］

组别

ＨＣＣ组

对照组

２

值

χ

Ｐ值

·８１７·

例数

１１０

５０

性别

男女

６２（５６．３６）４８（４３．６４）

３３（６６．００）１７（３４．００）

１．３２３

０．２５０

年龄（岁）

＜５００

≥

５

４９（４４．５５）６１（５５．４５）

２０（４０．００）３０（６０．００）

０．２９０

０．５９０

２

体重指数（ｋｇ／ｍ）

＜２４４

≥

２

７５（６８．１８）３５（３１．８２）

３１（６２．００）１９（３８．００）

０．５８８

０．４４３

高血压

１８（１６．３６）

８（１６．００）

０．０２７

０．８６９

糖尿病

１０（９．０９）

５（１０．００）

＜０．００１

１．０００

１．２　检查方法　将２组样本进行甲醛固定，包埋，并行

４

μ

ｍ连续切片，将切片脱蜡后置于０．０１ｍｏｌ／Ｌ枸橼酸

盐缓冲液＋３％过氧化氢溶液内灭活，反应１０ｍｉｎ，随后

选用微波炉进行抗原修复操作，并选用５％牛血清白蛋

ｂｏｖｉｎｅｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎ，ＢＳＡ）进行封闭，反应１５ｍｉｎ，白（

分别滴入兔抗人Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９多克隆

抗体进行一抗，室温下过夜，磷酸盐缓冲液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ

ｂｕｆｆｅｒｓｏｌｕｔｉｏｎ，ＰＢＳ）洗涤２次，滴入含生物素标记的羊

抗兔二抗，室温下反应１５ｍｉｎ，ＰＢＳ洗涤２次，滴入链霉

亲和素－生物素复合物（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ｂｉｏｔｉｎｃｏｍｐｌｅｘ，

ＳＡＢＣ），再次ＰＢＳ洗涤，３．３－二氨基联苯胺（３．３－Ｄｉａ

ｍｉｎｏｂｅｎｚｉｄｉｎｅ，ＤＡＢ）显色后选用苏木素进行复染操作，

封片后进行镜下观察

［８］

。Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－

９阳性判定标准为：癌细胞胞浆伴黄、棕褐色颗粒，且随

机５个视野下，着色细胞占总细胞的均值１０％以上，即

可判断为阳性。

１．３　资料收集　收集ＨＣＣ组患者性别、年龄、病史等

基础资料，记录患者病灶直径、分化程度、ＴＮＭ分期、有

无淋巴结转移和门静脉侵袭与否等情况，计算患者无进

展生存时间。

１．４　观察指标　比较ＨＣＣ组和对照组组织中Ｃｏｒｔａｃ

ｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９蛋白表达；分析ＨＣＣ患者Ｃｏｒ

ｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９蛋白表达与临床病理关系；

分析ＨＣＣ患者组织中Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ表达与ＭＭＰ－２、ＭＭＰ

－９表达相关性；分析ＨＣＣ患者组织中Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ

－２和ＭＭＰ－９蛋白表达与无进展生存时间的关系。

１．５　统计学处理　采用ＳＰＳＳ２２．０软件进行分析，计

数资料比较使用

χ

２

检验，相关性采用Ｓｐｅａｒｍａｎ秩相关

分析。Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。

２　结果

２．１　ＨＣＣ组和对照组Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９

蛋白表达比较　ＨＣＣ组Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９

蛋白阳性表达率均明显高于对照组，差异均有统计学意

义（Ｐ＜０．０５）。见表２和图１。

表２　ＨＣＣ组和对照组Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９蛋白表达比较［例（％）］

组别例数Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ阳性ＭＭＰ－２阳性ＭＭＰ－９阳性

ＨＣＣ组１１０６８（６１．８２）５７（５１．８２）８９（８０．９１）

对照组５０１５（３０．００）１１（２２．００）１１（２２．００）

χ

２

值

１３．９４０１２．５０７５０．８９７

Ｐ值＜０．００１＜０．００１＜０．００１

Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ表达　　　　　ＭＭＰ－２表达　　　　　ＭＭＰ－９表达

图１　ＨＣＣ组免疫组织化学染色图像（×４００）

２．２　ＨＣＣ患者Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ表达与临床病理关系　ＴＮＭ

分期

Ⅲ

～

Ⅳ

期、有淋巴结转移和门静脉侵袭的ＨＣＣ组

织Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ阳性表达率明显高于

Ⅰ

～

Ⅱ

期、无淋巴结转

移、无门静脉侵袭，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５），

而性别、年龄、ＡＦＰ水平、分化程度及肿瘤直径与Ｃｏｒｔａｃ

ｔｉｎ阳性表达率无关，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。

见表３。

表３　ＨＣＣ患者组织中Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ表达与临床病理关系　［例（％）］

项目例数Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ阳性

χ

２

值

Ｐ值

性别０．０７１０．７９０

　男６２３９（６２．９０）

　女４８２９（６０．４２）

年龄（岁）０．２６００．６１０

　＜５０４９２９（５９．１８）

≥

５０６１３９（６３．９３）

ＡＦＰ（ｎｇ／ｍＬ）０．００９０．９２６

≤

４００５３３３（６２．２６）

　＞４００５７３５（６１．４０）

分化程度０．４５１０．５０２

　低分化４１２７（６５．８５）

　中高分化６９４１（５９．４２）

肿瘤直径（ｃｍ）０．３８７０．５３４

　＜５４６３０（６５．２２）

≥

５６４３８（５９．３８）

ＴＮＭ分期１４．３１１＜０．００１

Ⅰ

～

Ⅱ

７０３４（４８．５７）

Ⅲ

～

Ⅳ

４０３４（８５．００）

淋巴结转移１４．６９８＜０．００１

　有４９４０（８１．６３）

　无６１２８（４５．９０）

门静脉侵袭１０．４９５０．００１

　有３６３０（８３．３３）

　无７４３８（５１．３５）

２．３　ＨＣＣ患者ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９表达与临床病理

关系　ＴＮＭ分期

Ⅲ

～

Ⅳ

期、有淋巴结转移的ＨＣＣ组织

ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９阳性表达率均明显高于

Ⅰ

～

Ⅱ

期和

无淋巴结转移，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５），而性

别、年龄、ＡＦＰ水平、分化程度及肿瘤直径与ＭＭＰ－２、

ＭＭＰ－９阳性表达率无关，差异无统计学意义（Ｐ＞

０．０５）。见表４。

··８１８

项目

性别

　男

　女

年龄（岁）

岁　＜５０

≥

５０岁

ＡＦＰ（ｎｇ／ｍＬ）

≤

４００

　＞４００

分化程度

　低分化

　中高分化

肿瘤直径（ｃｍ）

　＜５

≥

５

ＴＮＭ分期

Ⅰ

～

Ⅱ

Ⅲ

～

Ⅳ

淋巴结转移

　有

　无

门静脉侵袭

　有

　无

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ．２０，Ｎｏ．８　Ａｐｒ．２０２１

表５　ＨＣＣ患者组织中Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ表达与ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９表达相关性　（例）

Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ

阳性

阴性

ｒ值

ｓ

Ｐ值

ＭＭＰ－２

阳性

５１

６

阴性

１７

３６

　０．５９０

＜０．００１

阳性

６２

２７

　０．３３２

＜０．００１

ＭＭＰ－９

阴性

６

１５

表４　ＨＣＣ患者组织中ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９表达与临床病理关系　［例（％）］

２２

例数ＭＭＰ－２阳性

χ

ＭＰ－９阳性

χ

值

Ｐ值Ｍ

值

Ｐ值

０．１１３０．７３７０．１６７０．６８２

６２３３（５３．２３）５１（８２．２６）

４８２４（５０．００）３８（７９．１７）

０．３８２０．５３７０．４３７０．５０９

４９２７（５５．１０）４１（８３．６７）

６１３０（４９．１８）４８（７８．６９）

０．０４２０．８３８０．１８３０．６６９

５３２８（５２．８３）４２（７９．２５）

５７２９（５０．８８）４７（８２．４６）

０．００９０．９２３０．００８０．９３１

４１２１（５１．２２）３３（８０．４９）

６９３６（５２．１７）５６（８１．１６）

０．２０３０．６５３３．４６００．０６３

（５４．３５）４１（８９．１３）４６２５

６４３２（５０．００）４８（７５．００）

１９．９９５＜０．００１８．０８００．００４

７０２５（３５．７１）５１（７２．８６）

４０３２（８０．００）３８（９５．００）

１９．８６５＜０．００１１２．８８７＜０．００１

４９３７（７５．５１）４７（９５．９２）

６１２０（３２．７９）４２（６８．８５）

０．２９９０．５８４０．９３８０．３３３

３６２０（５５．５６）３１（８６．１１）

７４３７（５０．００）５８（７８．３８）

表６　ＨＣＣ患者组织中ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９表达相关性　（例）

ＭＭＰ－２

阳性

阴性

ｒ值

ｓ

Ｐ值

ＭＭＰ－９

阳性

５５

３４

　０．４１１

＜０．００１

阴性

２

１９

２．５　ＨＣＣ患者组织中Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９

蛋白表达与无进展生存时间的关系　Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ阳性表达

４个月（９５％ＣＩ：１２．７１～１５．２９），者无进展生存时间为１

明显短于Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ阴性表达者２０个月（９５％ＣＩ：１８．７０

２

～２１．３０）（

χ

＝４．５２８，Ｐ＝０．０３３＜０．０５）；ＭＭＰ－２阳

性表达者无进展生存时间为１３个月（９５％ＣＩ：１１．６９～

），明显短于ＭＭＰ－２阴性表达者２１个月１４．３１

２

９５％ＣＩ：１９．６７～２２．３３）（

χ

＝１３．１０２，Ｐ＝０．０００＜（

２．４　相关性分析　ＨＣＣ患者组织中Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ表达与

ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９表达呈正相关（Ｐ＜０．０５）。ＭＭＰ－

ＭＰ－９表达呈正相关（Ｐ＜０．０５）。见表５、６。２和Ｍ

）；ＭＭＰ－９阳性和阴性表达者无进展生存时间分０．０５

６个月（９５％ＣＩ：１３．３４～１８．６６）和２０个月别为１

２

９５％ＣＩ：１７．８３～２２．１７），差异无统计学意义（

χ

＝（

１３．１０２，Ｐ＝０．０００＜０．０５）。见图２。

注：Ａ：Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ；Ｂ：ＭＭＰ－２；Ｃ：ＭＭＰ－９

图２　Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９蛋白表达者生存曲线图

３　讨论

ＨＣＣ是高致死性的消化内科肿瘤疾病，具有进展

快、预后差等特征。既往研究显示，ＨＣＣ患者死亡原因

９］

。因此，分析ＨＣＣ细与肿瘤细胞浸润、转移密切相关

［

率明显高于

Ⅰ

～无淋巴结转移、无门静脉侵袭，可

Ⅱ

期、

ｏｒｔａｃｔｉｎ高表达与ＨＣＣ发生及疾病严重程度有以发现Ｃ

关，临床可将其纳为ＨＣＣ诊断及疾病严重程度评估指

Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ阳性表达者无进展生标。本研究结果还发现，

存时间明显短于Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ阴性表达者，这表明Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ

高表达还是ＨＣＣ患者预后不良的重要影响因素。在

ｔａｃｔｉｎ基因转染至低转移潜能的肝癌细胞内，并以此增

强肝癌细胞的侵袭、转移能力，导致疾病恶化，最终诱使

１３］

患者预后不良

［

。

胞浸润、转移影响因子，探究其分子机制对疾病救治具

有重要意义。

具有促肌动蛋白基础结构生成、调节细胞运动性等功

１０］

能

［

。已有研究表明，Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ可通过促进细胞迁移来

１１］

。还有研究发参与多种肿瘤疾病的侵袭、转移进程

［

Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ是定位于细胞皮层的一种肌动结合蛋白，Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ过表达的肝癌组织内，Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ可将野生Ｃｏｒ

ｏｒｔａｃｔｉｎ存在明显过表达现象，并且现，人肝癌组织内Ｃ

该学者认为Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ是一个有效的肝癌肝内转移预测

１２］

指标

［

。本研究结果发现，ＨＣＣ组Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ蛋白阳性

第一肿瘤细胞向外浸润、转移需要经过３个阶段：

阶段，肿瘤细胞内含的受体分子与基质成分、纤维连接

蛋白结合；第二阶段，与基质连接的肿瘤细胞或其周围

间质细胞分泌具有细胞外基质降解能力的蛋白酶；第三

阶段，肿瘤细胞从已裂解的细胞外基质内移动出来，并

表达率明显高于对照组，并且ＴＮＭ分期

Ⅲ

～有淋

Ⅳ

期、

巴结转移和门静脉侵袭的ＨＣＣ组织Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ阳性表达

临床和实验医学杂志　２０２１年４月　第２０卷　第８期

１４］

扩散至其他区域

［

。而ＭＭＰｓ家族在整个过程中发挥

·８１９·

［Ｊ］．ＭｏｌＢｒａｉｎ，２０２０，１３（１）：１０５．ｉｎｇｃｅｒｅｂｒａｌｃｏｒｔｅｘｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ

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２０．

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［８］　孙新锋，韩志毅，冯文杏，等．丹皮酚通过上调ｍｉＲ－４２４－３ｐ和

了重要作用，ＭＭＰｓ可在肿瘤细胞浸润初期激活细胞外

基质裂解路径，同时还可对已裂解的细胞外基质进行重

排，进而诱使肿瘤细胞可更顺利的转移

［１５－１６］

。本研究

ＨＣＣ组ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９蛋白阳性表达结果发现，

ＮＭ分期

Ⅲ

～有淋巴结率明显高于对照组，同时Ｔ

Ⅳ

期、

ＣＣ组织ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９阳性表达率明显高转移的Ｈ

提示ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９于

Ⅰ

～

Ⅱ

期和无淋巴结转移，

蛋白高表达与ＨＣＣ发生，疾病分期及是否存在淋巴结

转移密切相关。分析ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９作用ＨＣＣ的

１）破坏局部细胞微结构，增强癌细胞生长机制可能为：（

能力

［１７］

；（２）裂解基底膜屏障，降低癌细胞浸润、转移难

度；（３）将细胞外基质重排，参与并加速肿瘤血管新

生

［１８］

。肿瘤血管新生则是ＨＣＣ生长、浸润、转移的重

要前提

［１９］

。本研究结果还发现，ＭＭＰ－２阳性表达者无

进展生存时间明显短于ＭＭＰ－２阴性表达者，但ＭＭＰ

－９阳性和阴性表达者无进展生存时间比较，差异无统

计学意义，可以发现ＭＭＰ－２高表达将导致患者生存时

间降低，但ＭＭＰ－９对此并无明显影响，其原因可能与

ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９对降解底物的定位不同有关，这导致

两者对ＨＣＣ生存期影响不同。有研究发现，ＭＭＰ－２、

ＭＭＰ－９均参与着肿瘤疾病的转移侵袭进程，但各自作

用的肿瘤又存在差异

［２０］

，如ＭＭＰ－２在乳腺癌、肝癌、

胃癌等中具有促淋巴结转移能力，而ＭＭＰ－９则可影响

淋巴瘤患者预后。因此，本研究认为，相较ＭＭＰ－９，

ＭＭＰ－２与ＨＣＣ间的联系更为紧密。本研究结果还发

现，ＨＣＣ组织Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ表达与ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９表达

呈正相关，ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９表达呈正相关，表明

Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ还与ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９存在一定内在联系，其

机制可能为Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ介导的细胞肌动蛋白骨架重塑系

统将协同胞内转运系统共同促进ＭＭＰｓ的表达，进而增

强ＨＣＣ细胞的侵袭性

［２１］

。

４　结论

综上所述，ＨＣＣ组织中Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ、ＭＭＰ－２和ＭＭＰ

－９蛋白表达上调，与临床分期、淋巴结转移及门静脉

侵袭有关，同时三者间表达存在正相关关系。此外，相

较ＭＭＰ－９，ＭＭＰ－２与ＨＣＣ间的联系更为紧密，但其

机制本研究尚无确切结论，这可能是本组研究的不足之

处，也将可能是笔者随后的研究方向。

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［２１］张九娜，翟山，李校天．皮层肌动蛋白可通过ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ通路调

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（收稿日期：２０２１－０１－０７）