幼龄SD大鼠自发性病变分析

128实验动物与比较更-学

Laboratory

Animal

and

Comparative MedicineApr.

2020,

40(2)doi:10.3969/.1674-5817.2020.02.007幼龄SD大鼠自发性病变分析黄暨生1A3,吴淑仪詹锦河倪庆纯1(1.广州医药研究总院有限公司药物非临床评价研究中心，广州510240;2.南方医科大学博士后科研流动站基础医学院，广州510515;3.广州医药集团有限公司博士后科研工作站，广州510130)［摘要］目的

研究幼龄SPF级SD大鼠自发性病变的发生情况，为药物临床前安全性评价研

究特别是儿科药物临床前评价研究提供资料。方法收集近2年幼龄SD大鼠药物重复给药毒

性研究试验中出生51

d(PND51)、出生65

d(PND65)、出生

111

d(PND111)、出生

139

d(PND139)

阴性对照组大鼠，制作病理切片，光学显微镜下观察SD大鼠病变的种类及组织形态学特点，

并统计其病变发生率。结果分析报告了幼龄SPF级SD大鼠发育不同时间的自发性病变，

主要有心脏、肝脏、肾脏等脏器病变，其中肝脏、心脏、肾脏自发性病变发生率及程度随着大

鼠的发育有所提高和加深。结论幼龄SPF级SD大鼠发育不同时间的自发性病变及其发生

率可为药物重复给药毒性研究提供参考。［关键词］幼龄动物；SD大鼠；发育毒性；自发性疾病；组织病理学［中图分类号］Q95-33

［文献标志码］A

［文章编号］1674-5817(2020)02-0128-08新药研发过程中，传统的毒理研究设计仅能

提供成年动物给药的安全性评价(安评)资料，无

有关幼龄SD大鼠自发性病变的研究还不够深入。

为此，本文研究了幼龄SPF级SD大鼠发育不同

法充分提供儿科用药的安全性数据［1］,目前对新

生和幼龄动物非临床发育毒性研究的需求变得越

来越迫切。我国尚未发布儿科用药非临床安评指

时间的自发性病变的发生情况，以期为提高实验

动物质量和医药科学研究提供资料。导原则，仅国家食品药品监督管理总局(CFDA)在

2014年颁布了《化学药物儿科人群药代动力学研

1材料与方法1.1实验动物究技术指导原则》，药品审评中心分别在2015年

和2017年发布了《儿科人群药物临床试验技术指

导原则》和《儿科用药非临床安全性研究技术指

导原则》征求意见稿［2-4］。近年来，国内虽逐渐

SPF级幼龄SD大鼠为本中心近2年开展幼龄

SD大鼠药物重复给药毒性研究试验中阴性对照组

动物，成年雄鼠及雌鼠均山北京维通利华实验动

物技术有限公司提供［SCXK(京)2016-0011］。动

物使用与管理均通过广州医药研究总院有限公司

开展了幼龄SD大鼠非临床安评相关的研究，但［收稿日期］2019-08-26［基金项目］广州市科信局生物产业重人专项

药物非临床评价研究中心IACUC审杳(IACUC

号：IA-AP2017003-01M,

IA-AP2017005-01M)。

(2)［作者简介］黄暨生(1985-),男，医学博I:、病理学博I:后,

从事药物药埋毒理研究。1.2饲养条件SD大鼠均饲养于SPF级屏障设施［SYXK(粤)

E-mail:

*******************［通信作者］倪庆纯(1968-),女,主任药师，从事药物药理毒理研究。E-mail:

***************2018-0003］,

3~5只/笼饲养。环境指标均符合

GB14925-2010屏障环境技术要求。日常饲喂的60Co照射消毒饲料由上海普路腾

Apr.

2020,

40(2)实验动物与比较医学

Laboratory

Animal

and

Comparative Medicine129生物科技有限公司提供[沪饲证（2018）04001],购

进的饲料每年至少检测1次,检查的内容主要有粗

灰分（g/kg）、粗脂肪（g/kg）、粗纤维（g/kg）、粗蛋

白（g/kg）、水分和其他挥发性物质（％）、钙（g/kg）、

总磷（g/kg）、菌落总数（CFU/g）、大肠菌群（MPN/

100

g）、霉菌和酵母数（CFU/g）、沙门菌等；最

近一次山广东省微生物分析检测中心检测，以

上各项检测内容均符合标准（检测报告口期：

2018

年

08

月）。饮用水为过滤除菌水，动物饮水由饮水瓶自

由摄取，动物饮用水每年至少由第三方检测2

次。最近一次检测由广东省微生物分析检测中心

检测，检验合格（检测报告口期：2019年05月08

口），确保动物饮用水符合国家饮用水标准。饮

用水检测的内容主要有菌落总数（CFU/mL）、

pH、色度（度）、总硬度（mg/L）、碑（mg/L）、珞

（六价，mg/L）。1.3方法1.3.1合笼交配试验选取检疫合格的成年雄鼠

20只，雌鼠40只，按照1

：

2或1

：

1的比例同

笼。交配期为2周，次日开始，每日早上09：00

前进行阴栓和阴道涂片检查，杳到精了或阴栓确

定妊娠后，将妊娠孕鼠取出，不锈钢笼饲养。在

妊娠鼠分娩前3〜5

d,放入PVC盒，单独饲养，

每口检查2次（上午、下午各一次），记录分娩时

间。仔鼠出生21

d

（PND21）断乳，母仔分离饲

养。在PND20选取健康合格的仔鼠，按性别和

体质量随机分组进行试验。1.3.2动物处理根据CFDA药物重复给药毒性

试验技术指导和ICH

S11支持儿科用药开发的非

临床安全性评价[5-7],于PND51（16只）、PND65

（12

只）、PND111（24

只）、PND139（14

只）分别处

死部分大鼠，雌雄各半。动物处死前禁食12

h,

不禁水，经20%乌来糖麻醉，用注射器通过腹

主动脉采血后放血处死。取材后置于体积分数

10%中性甲醛溶液中固定。1.3.3

组织病理学检查

根据CFDA药物重复给

药毒性试验技术指导原则[5],对心脏、肝脏、脾

脏、肺脏（附主支气管）、肾脏、肾上腺、胸腺、

脑（大脑、小脑、脑干）、主动脉、唾液腺、颈

部淋巴结、食道、气管、甲状腺（甲状旁腺）、

胰腺、肠系膜淋巴结、胃、「二指肠、空肠、

同肠、盲肠、结肠、直肠、皮肤（腹部）、坐

骨神经、骨骼肌、骨（股骨，附带一侧关节）、

眼、哈德腺、乖体、脊髓（颈、胸、腰段）、

骨髓（胸骨）、膀胱、睾丸、附睾、前列腺、精

囊、了宫和了宫颈、卵巢、输卵管、阴道、乳

腺等42个脏器进行常规石蜡制片（ASP

300S型脱

水机、EG1160包埋机，德国Leica公司），切片

厚度约2~3

pm

（RM2235羽轮转式切片机、H1210

型摊片机、HI1220型烤片机，德国Leica公司），

HE染色（ST5020/CV5030型全自动染色/封片工作

站，德国Leica公司）在光学显微镜（BX53+DP73

梨荧光生物、cellSens

Standard采图系统，口本

Olympus公司）下进行组织病理学检查。1.3.4病理诊断标准病理诊断术语及标准主要

参照INHAND[8-23],

HE染色采用“1（轻微）、2

（轻度）、3（中度）、4（重度）、5（严重）”表示组

织学改变程度[8]。2结果2.1

PND51

SD大鼠自发病变PND51

SPF级SD大鼠自发病变见表1和图1。

2.1.1肝脏肝间质内有少量淋巴细胞、粒细胞

等炎细胞增生浸润形成的炎症小灶（图1A）;肝汇管

区周围肝细胞内见大小不等的空泡（图1B）;肝中央

小静脉周围有数个增生小胆管形成（图1C）。

2.1.2肺脏局部肺泡间隔变宽，细支气管周围

有炎细胞浸润，血管扩张充血，肺泡腔变小

（图

1D）。2.1.3肾脏肾盂和肾乳头管局部有少量炎细胞浸

润，乳头上皮增生（图1E）。2.1.4肠系膜

淋巴结皮质比例减少，髓质比例

增多，淋巴小结淋巴细胞发生中心淋巴细胞增生

（图

1F）。2.1.5盲肠肠道黏膜出血伴有炎细胞浸润，局

部上皮细胞排列紊乱，坏死脱落，黏膜下血管扩

张充血，肌层及浆膜层结构完整（图1G）。2.1.6胰腺胰腺间质有大量淋巴细胞、粒细胞、

巨噬细胞等炎细胞增生浸润，伴有少量出血及纤

维素样渗出（图1H）。

130实验动物与比较医学

Laboratory

Animal

and

Comparative MedicineApr.

2020,

40(2)表1

PND51

SD大鼠自发病变发生率(«=16)Table

1

The

incidence

of

spontaneous

histopathological

lesions

of

SD

rat

in

PND51

(«=16)脏器名称肝脏病理变化1例数单核细胞浸润肝细胞空泡变性胆管增生肺脏单核细胞浸润肾盂单核细胞浸润11111000%6.256.256.256.256.25000例数000001112%000006.256.256.25合计例数11111111%6.256.256.25肾脏肠系膜淋巴结淋巴细胞减少盲肠胰腺川血单核细胞浸润6.256.256.256.256.25A:肝脏单核细胞浸润(100

X)；

B:肝细胞空泡变性(100

X)；

C:肝脏胆管增生(100

X)；

D:肺脏单核细胞浸润(40

X)E:

(100

X)；

F:

(40

X)；

G:

(100

)；

H:

(200

X)1

PND51

SD

(HE

)2.2

PND65

SD大鼠自发病变2.2.4胸腺皮髓质中充满红细胞(图2E)。2

和图

2。PND65

2.2.12.2.5

-浸润(图2F)。细胞浸润(图2A)。2.2.22.2.6

,润，同2.1节2.3

PND111

SD大鼠自发病变PND111

肺泡腔变小甚至闭塞融合成片，伴有大量巨噬细

胞增生，形成肉芽肿性病变(图2B)。2.2.3

3和图3。心脏心(图

2C)；肌炎细胞浸润，肝脏肝细胞空泡变性、单核细胞

浸润，肺脏单核细胞浸润，肾脏肾小管上皮细胞局部肾小管上皮细胞变性、坏死，有些脱落至管

腔(图2D)。2.1、

2.2

Apr.

2020,

40(2)实验动物与比较医学

Laboratory

Animal

and

Comparative Medicine表2

PND65

SD大鼠自发病变发生率(n=12)131Table

2

The

incidence

of

spontaneous

histopathological

lesions

of

SD

rat

in

PND65

(«=12)脏器名称心脏病理变化1例数单核细胞浸润肝脏肝细胞空泡变性单核细胞浸润坏死性肉芽肿性炎肺脏11101112%8.338.33例数肾脏胸腺前列腺红细胞管型肾小管上皮细胞坏死8.3308.338.338.3316.67000100002%0008.330000合计例数11111112%8.338.338.338.338.338.338.3316.67川血间质单核细胞浸润A:心脏心肌炎细胞浸润(100

X);

B:肺脏坏死性肉芽肿性炎(40

X)；

C:肾脏红细胞管型(100

X)D:

(100

X)；

E:

(40 );

F:

(100

X)图

2

PND65

SD (HE

染色)表3

PND111

SD大鼠自发病变发生率(n=24)脏器名称Table

3

The

incidence

of

spontaneous

histopathological

lesions

of

SD

rat

in

PND111

(n=24)合计2病埋变化例数心脏肝脏单核细胞浸润肝细胞空泡变性22211111单核细胞浸润肺脏单核细胞浸润肾小管上皮细胞坏死%8.338.338.334.17例数22211111%8.338.338.334.17肾脏胸腺/■a川血单核细胞浸润哈德腺4.174.174.174.174.174.174.174.17

132实验动物与比较更-学

Laboratory

Animal

and

Comparative MedicineApr.

2020,

40(2)2.3.1胸腺胸腺实质细胞减少，纤维组织增生

(图

3A)。3讨论SD2.3.2细胞等炎细胞增生浸润，形成多个炎症灶(图3B)。2.4

PND139

SD

大

|SPF

SD性病变的发生情况的总结可以帮助我们更好地判

4和图4。肝脏2.1PND139

别医学研究中大鼠病理变化是自发还是某医学研

究过程引起的，对正确评价研究结果起到了重要[24'27]

(图

4B)。6~8

2.5~3

2.1(图

4A)

20~21

dSPF

级[28'29]

表4

PND139

SD大鼠自发病变发生率(n=14)Table 4

The

incidence

of

spontaneous

histopathological

lesions

of

SD

rat

in

PND139

(n=14)脏器名称肝脏病埋变化肝细胞空泡变性2例数合计5

111肺脏单核细胞浸润%35.717.147.147.14例数肾脏单核细胞浸润川血5111%35.717.147.147.14A:胸腺皮质/髓质比例减少(40

X)；

B:哈德腺单核细

胞浸润(100

X)3

PND111

SD大鼠自发病变(HE染色)A:肾脏单核细胞浸润(40

X)；

B:肾脏出血(100

X)

图

4

PND139

SD

(HE

)幼龄SD空泡变性，其病变发生率及稈度随着大鼠发育时

间有较明显的提高和加深，其发生主要是甘油三

酯在肝细胞内蓄积有关，可能山营养过剩或营养

鼠在发育不同时间的自发性病变，有心脏心肌炎

细胞浸润、肝脏单核细胞浸润、肝细胞空泡变

性、胆管增生、肺脏单核细胞浸润、坏死性肉

不良引起：①肝细胞质内脂肪酸增多，如髙脂饮

食或营养不良时，体内脂肪组织分解，过多的游

芽肿性炎、肾脏肾盂单核细胞浸润、红细胞管

型、肾小管上皮细胞坏死、单核细胞浸润、肾

离脂肪酸经由血液入肝；②脂蛋白、载脂蛋白

脏出血、肠系膜淋巴细胞减少、盲肠出血、胰

腺单核细胞浸润、胸腺皮质/髓质比例减少、胸

腺出血、前列腺间质单核细胞浸润、哈徳腺单核

减少，如营养不良时，肝细胞中脂蛋白、载脂

蛋白合成减少，细胞输出脂肪受阻而堆积于细

[30]=存在一定代偿功能而没有明显损伤，在肝细胞严

重脂肪变性后，则存在明显的线粒体能量代谢障

细胞浸润等，其中肝脏、心脏、肾脏自发性病

变发生率及程度随着大鼠的发育有所提高和加深。本研究发现，肝脏自发性病变主要为肝细胞

碍，且能量代谢障碍程度与脂肪变性程度密切相

Apr.

2020,

40(2)实验动物与比较医学

Laboratory

Animal

and

Comparative Medicine133关。肝细胞线粒体能量代谢障碍越严重，肝细

胞対脂肪的处理、转运能力越低，肝脏脂肪的

沉积也越多，形成恶性循环[31-32]。本研究还发

现其余肝脏自发性病变还包括肝脏单核细胞浸

润、胆管增生。其次是心脏自发炎性病变，心肌炎细胞浸润

有一定程度加深，镜下可见伴随心肌细胞坏死后

白细胞浸润和细胞质碎片的吞噬，尤其是年龄大

者，一般3~4月龄的大鼠可见其早期病变，发病

的原因不明确，可能与感染或饮食等因素有关。

有报道[33-34]称，在大多数品种的大鼠中，可偶尔

见到小的坏死灶、局灶性炎症和纤维化，且随年

龄增长而加重。有研究者认为这些病灶可能与心

脏血管功能障碍引起的灶性缺血有关[35],支持这

种假设的事实是这些病变主要位于心内膜下和乳

头肌，是最易于缺血的区域。随着大鼠年龄的增长，自发性病变逐渐增

多。已有研究报道8周龄大鼠的各种自发性病变

发生率基本小于5%[36];而SD大鼠在试验期12个

月后，対照组雄性和雌性大鼠慢性间质性肾炎的

发生率均为100%

(10/10),雄性大鼠心肌病的发

生率为30%

(3/10)，雌性大鼠胰腺局部萎缩的发

生率为50%

(5/10)[37]。在不同实验室，大鼠各种

自发性病变的发生率会有一定差别，这可能与所

采用的大鼠的品系、批次、动物饲养环境条件、

动物管理、试验人员态度和技术水平、病理诊断

标准等因素有关。各实验室应注意建立自己的历

史对照值，为进一步开展大鼠重复给药毒性研究

提供技术支撑。本文报告了

4.5月龄前用于药物

重复给药毒性研究的SPF级幼龄SD大鼠在发育不

同时间的自发性病变发生情况，以期为有关技术

人员提供参考。参考文献：[1]

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40(2)实验动物与比较医学

Laboratory

Animal

and

Comparative Medicine135Analysis

of

Incidence

of

Spontaneous

Histopathological

Lesions

in

Young

SD

RatsHUANG

Jisheng1,2,3,

WU

Shuyi1,

ZHAN

Jinhe1,

NI

Qingchun1(1.

Drug

Non-clinical

Evaluation

Center

of

Guangzhou

Institute

ofPharmaceutical

Industry,Guangzhou

General

Pharmaceutical

Research

Institute

Co.

Ltd.,

510240,

China;2.

School

ofBasic

Medical

Sciences,

Center

for

Post-Doctoral

Studies

ofSouthern

Medical

University,

510515,

China;3.

Post-Doctoral

Research

Center

of

Guangzhou

Pharmaceutical

Holdings

Ltd.,

510130,

China)[Abstract]

Objective

To

study

the

incidence

of

spontaneous

histopathological

lesions

of

young

SPF

SD

rats

at

different

growth

and

development

stages,

to

provide

information

for

drug

nonclinical

safety

evaluation

especially

for

pediatric

drugs.

Methods

The

samples

were

collected

from SD

rats

in

day

51

(PND51),

day

65

(PND65),

day

111

(PND111)

and

day

139

(PND139)

after

born

as

control

groups

in

safety

evaluation

studies

in

recent 2

years.

The

pathological

sections

and

histomorphological

features

of

SD

rats

were

observed

under

an

optical

microscope,

and

the

incidence

of

pathological

changes

was

also observed.

Result

The

spontaneous

lesions

of

young

SPF

SD

rats

at

different

times

were

analyzed

and

reported.

The

high

incidence

lesions

occurred

mainly

in

heart,

liver,

kidney

and

other

organ

lesions.

The

incidence

and

levels

of

spontaneous

histopathological

lesions

of

liver,

heart

and

kidney

were

increased

and

developed

with

the

rats

growing.

Conclusion

The

spontaneous

lesions

and

their

incidence

in

young

SPF

SD

rats

in

drug

toxicology research

can

provide

some

reference

for

relevant

scientist.[Key

words]

Juvenile

animal;

SD

Rat;

Developmental

toxicity;

Spontaneous

lesions;

Histopathology