水蛭素对增生性瘢痕基质金属蛋白酶-2、9表达作用的影响

山东医药２０１２年第５２卷第２Ｏ期　

水蛭素对增生性瘢痕基质金属蛋白酶一２、９　

表达作用的影响　

李开通，刘达恩。陈小婷。鲁海强，李顺堂　

（广西医科大学第一附属医院，南宁５３００２１）　

摘要：目的研究水蛭素对增生性瘢痕组织基质金属蛋白酶－２（ＭＭＰ一２）和基质金属蛋白酶一９（ＭＭＰ－９）的影　

水蛭素作用后增生性瘢痕组织内ＭＭＰ一２、ＭＭＰ－９含　

响，探讨水蛭素对增生性瘢痕作用机理。方法　取烧伤后６个月内的皮肤增生性瘢痕，体外培养成纤维细胞，　

ＥＬＩＳＡ法测定水蛭素作用后ＭＭＰ。２、ＭＭＰ－９表达含量。结果

素能促进ＭＭＰ一２、ＭＭＰ－９表达，有抑制增生性瘢痕的作用。　

关键词：水蛭素；增生性瘢痕；基质金属蛋白酶　

中图分类号：Ｒ２８２．７４　文献标志码：Ａ　文章编号：１００２—２６６Ｘ（２０１２）２０－００２８－０３　

量增加，分别以０．５　Ｕ／ｍＬ和１　Ｕ／ｍＬ组作用最明显，与对照组比较差异均有统计学意义（Ｐ＜０．Ｏ１）。结论水蛭　

Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｈｉｒｕｄｉｎ　ｏＦｉ　ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－２，９　ｏｆ　ｈｙｐｅａｒｏｐｈｉｃ　ｓｃａｒ　

Ｌ／Ｋａｉ—ｔｏｎｇ，　Ｄａ—ｅｎ，ＣＨＥＮ　Ｘｉａｏ—ｒｉｎｇ，，Ｊ　—ｑｉａｎｇ，ＬＩ　Ｓｈｕｎ—ｔａｎｇ　

（　ｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ａｆｉｆｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｇｕａｎｇｘｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｎｉｎｇ　５３００２１，Ｐ．　．Ｃｈｉｎａ）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｓｔｕｄｙ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｈｉｒｕｄｉｎ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一２（ＭＭＰ一２）ａｎｄ　

ＭＭＰ・９　ｏｆ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ　ｓｃａｒ　ａｎｄ　ｅｘｐｌｏｒｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｈｉｍｄｉｎ　ｏｎ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ　ｓｃａｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ　ｗｅｒｅ　ｃｕｈｕｒｅｄ　

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ　ｓｃａｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｗｉｔｈｉｎ　６　ｍｏｎｔｈｓ　ａｆｔｅｒ　ｉｎｊｕｒｙ．Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ＭＭＰ一２，ＭＭＰ一９　ａｆｔｅｒ　ｔｈｅ　

ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｈｉｒｕｄｉｎ　ｗｅｒｅ　ｍｅａｓｕｒｅｄ　ｂｙ　ＥＬＩＳＡ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ＭＭＰ一２　ａｎｄ　ＭＭＰ－９　ｗｅｒｅ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ａｆｔｅｒ　ｔｈｅ　

ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｈｉｒｕｄｉｎ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ　ｉｔ　ｗａｓ　ｍｏｓｔ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　ｗｉｔｈ　０．５　Ｕ／ｍＬ　ａｎｄ　１　Ｕ／ｍＬ，ｃｏｍｐ￣ｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ　ｔｈｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　

ｗａｓ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（Ｐ＜０．０１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｈｉｒｕｄｉｎ　ｃａｎ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＭＭＰ一２　ａｎｄ　ＭＭＰ－９　ａｎｄ　ｉｎ—　

ｈｉｂｉｔ　ｔｈｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ　ｓｃａｒ．　

Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｈｉｒｕｄｉｎ；ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ　ｓｃａｒ；ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌ１ｏｐｒ０ｔｅｉｎａｓｅｓ　

当皮肤损伤达到一定深度和范围时，组织自然　

修复的结局便是瘢痕形成。皮肤创伤愈合过程分为　

炎症期、增生期、重塑期。在重塑期，填补组织缺损　

的肉芽组织逐渐发生纤维化，丰富的胶原沉积伴胶　

原构型紊乱可导致增生性瘢痕形成。胶原本身是一　

研究水蛭素对增生性瘢痕组织ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９表达　

的作用及可能机制。　

１资料与方法　

１．１标本来源临床标本来自２０１１年４～８月在　

我院烧伤整形科手术切除的增生性瘢痕组织，其中　

男７例、女５例。手术室切取增生性瘢痕组织标本　

均取得患者或家属同意。　

１．２实验材料胎牛血清（ＦＢＳ，杭州四季青生物　

种硬蛋白，无活动能力，占体内蛋白总量的２５％，占　

皮肤干重的７０％，是结缔组织的主要成分。胶原的　

产生是创伤修复过程的高峰，也是瘢痕形成过程的　

决定性因素。胶原降解主要是胶原酶降解，研究证　

实增生性瘢痕成纤维细胞胶原酶活性明显低于正常　

成纤维细胞…。胶原酶家族中基质金属蛋白酶．２　

（ＭＭＰ．２，又称明胶酶Ａ）、基质金属蛋白酶－９（ＭＭＰ．　

９，又称明胶酶Ｂ）逐渐成为研究热点。本实验主要　

基金项目：广西医疗卫生重点科研项目（２００３１４）。　

公司）；ＤＭＥＭ培养基（Ｈｙｃｌｏｎｅ公司）；ＭＭＰ－２、　

ＭＭＰ－９酶联免疫吸附试验（ＥＬＩＳＡ）试剂盒（上海鑫　

乐生物科技有限公司）；水蛭素（武汉圣天宇科技有　

限公司）；倒置相差显微镜（日本Ｏｌｙｍｐｕｓ公司）；全　

自动酶标仪（美国伯乐公司）。　

作者简介：李开通（１９８６－），男，硕士研究生，研究方向为烧伤救治、烧（创）伤创面修复及瘢痕防治。Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｋａｉｔｏｎｇ２８２２５７＠１２６．ｃｏｍ。　

通讯作者：刘达恩（１９６２一），男，教授，主任医师，研究方向为危急重烧伤的救治、烧（创）伤难愈创面修复与重建、瘢痕防治、烧伤感染防治。　

Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｕｄａｅｎ＠１２６．ｃｏｍ。　

２８　

山东医药２０１２年第５２卷第２０期　

１．３成纤维细胞的培养成纤维细胞来自增生性　

瘢痕组织，采用组织块法培养。将临床标本在无菌　

条件下清洗消毒后切成０．５～１　ｍｍ　的组织块，种　

植于培养瓶内。置于３７　ｃＣ、５％ＣＯ　培养箱静置培　

养２～４　ｈ后轻轻翻转，加入含２０％ＦＢＳ的ＤＭＥＭ　

培养。每周换液２～３次，待原代细胞长满瓶底　

７０％时消化传代，本实验选用第４～５代细胞。　

１．４实验分组分为４组：对照组（无水蛭素），水　

蛭素０．５　Ｕ／ｍＬ组，水蛭素１　Ｕ／ｍＬ组，水蛭素２　Ｕ／　

ｍＬ组。　

１．５水蛭素作用样品提取选取生长状态良好的　

细胞消化，不含ＦＢＳ的ＤＭＥＭ培养液制成密度为　

２．５　Ｘ　１０　的单细胞悬液，接种于９６孔板。３７　、　

５％ＣＯ，培养箱培养２４　ｈ后实验组分别加入０．５、　

１、２　Ｕ／ｍＬ的水蛭素药液，对照组加入等量的ＤＭＥＭ　

培养液。培养观察４８　ｈ。收集培养液于无菌ＥＰ管　

中，２　０００　ｒ／ｍｉｎ离心２０　ｍｉｎ，去除沉淀取上清液冻　

存备用。　

１．６　ＥＬＩＳＡ法测定ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９的表达采用　

双抗体夹心ＡＢＣ法。将１２０　ＤＬ的原倍标准品进行　

倍比稀释。标准品孔中加入标准品５０　、链霉素一　

ＨＲＰ　５０　ＤＬ；空白孔中只加入显色剂Ａ和Ｂ及终止　

液；待测样品孔中加入样品４０　ＤＬ，ＨＲＰ标记抗　

ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９抗体１０　，链霉亲和素．ＨＲＰ　５０　

Ｌ。３７℃温育６０　ｍｉｎ。洗涤拍干后加入显色剂Ａ　

５０　，再加入显色剂Ｂ　５０　，震荡混匀，３７　避光　

反应１５　ｒａｉｎ。每孑Ｌ加终止液５０　Ｌ终止反应。空白　

孔调零，４５０　ｎｍ波长处测定吸光度值（ＯＤ）。绘制　

标准曲线计算ＭＭＰ．２、ＭＭＰ－９表达含量。　

１．７统计学方法采用ＳＰＳＳ１３．０软件进行统计分　

析，实验数据以　±ｓ表示，组间比较采用ｔ检验，以　

Ｐ≤０．０５为差异有统计学意义。　

２　结果　

２．１　增生性瘢痕成纤维细胞形态学观察成纤维　

细胞在培养后第５—７天从组织块爬出，贴壁生长，　

细胞呈梭形，胞体饱满，细胞排列呈一定弧度。水蛭　

素作用后细胞开始变圆，细胞间隙增大，数量减少。　

２．２水蛭素对增生性瘢痕成纤维细胞分泌ＭＭＰ－　

２、ＭＭＰ－９的影响水蛭素能够升高ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９　

的表达，０．５、１、２　Ｕ／ｍＬ水蛭素组中ＭＭＰ．２、ＭＭＰ－９　

含量均高于对照组，分别以０．５　Ｕ／ｍＬ组和１　Ｕ／ｍＬ　

组作用最明显，但两浓度组间比较差异无统计学意　

义。见表１。　

３讨论　

增生性瘢痕的形成是一个复杂的病理过程，多　

表１　水蛭素对增生性瘢痕成纤维细胞ＭＭＰ４、ＭＭＰＯ　

表达的影响（ｎｇ／ｍＬ，ｉ±　）　

注：与对照组比较，　Ｐ＜０．０５；与２　Ｕ／ｍＬ组比较，　Ｐ＜０．０５　

种细胞因子参与其发生和发展，近年来研究多认为　

其发生机理是成纤维细胞过度增殖为主的细胞基质　

降解失衡、过度沉积及细胞因子大量产生　Ｊ，但血　

管内皮细胞的分化、增殖及新血管的形成等因素都　

影响着增生性瘢痕的形成　ｊ。保持基质合成与降　

解之间的平衡对完成组织修复有重要作用，且细胞　

外基质蛋白水解是组织修复和重建中的关键过程。　

而ＭＭＰｓ是细胞基质降解的关键成分，尤其以　

ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９是胶原降解的关键酶　Ｊ。ＭＭＰ－２、　

ＭＭＰ－９分别被称为７２　ｋＤ－１Ｖ型胶原酶和９２　ｋＤ－１Ｖ　

型胶原酶，共同作用底物是Ⅳ型胶原，但ＭＭＰ．２作　

用更广泛，还可以降解Ｖ、ＶＩＩ型胶原、弹性蛋白、纤　

维粘连蛋白及蛋白多糖中的蛋白核心。两种ＭＭＰｓ　

主要由成纤维细胞、角质形成细胞、内皮细胞等合成　

和分泌，参与成纤维细胞，内皮细胞等的迁移、分化　

及新生血管形成　Ｊ。Ｏｉｋａｆｉｎｅｎ采用原位杂交技术　

发现ＭＭＰ．９主要表达于表皮细胞中，出现在创面愈　

合早期，参与创面愈合；ＭＭＰ－２主要表达成纤维细　

胞中，出现在创面晚期，参与组织重塑。ＭＭＰ．２和　

ＭＭＰ－９可以分解多种基质，还是肿瘤细胞侵袭性的　

标志。　

水蛭是一味传统中药，中医用于治疗血瘀经闭　

和跌打损伤。水蛭素是医用水蛭中分离纯化的一种　

多肽，能够与凝血酶活性位点结合，形成非共价复合　

物发挥抗凝作用，是目前已知的活性最强的凝血酶　

特异性抑制剂。今年来研究发现水蛭素有抑制增生　

的作用Ｌ６］。张博等　发现复方水蛭素对小鼠移植　

瘤有显著抑制作用；杨影等　研究证实水蛭素对体　

外培养巩膜成纤维细胞及细胞外基质有抑制作用；　

李璇等　发现水蛭素能够抑制成纤维细胞增殖，抑　

制Ｉ、Ⅲ型前胶原ｍＲＮＡ的表达。但关于水蛭素对　

成纤维细胞分泌ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９有何作用的报道较　

少见。本实验证实，通过体外培养增生性瘢痕成纤　

维细胞，发现０．５、１、２　Ｕ／ｍＬ水蛭素能够促进ＭＭＰ一　

２、ＭＭＰ－９的表达，二者表达含量上升，高于对照组。　

０．５　Ｕ／ｍＬ水蛭素对ＭＭＰ－２作用最明显，１　Ｕ／ｍＬ水　

蛭素对ＭＭＰ－９作用最明显。ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９是降解　

瘢痕组织中细胞外基质的主要因　（下转第８８页）　

２９　

山东医药２０１２年第５２卷第２０期　

激酶同工酶。肌酸激酶有四种同功酶形式：肌肉型　

（ＭＭ）、脑型（ＢＢ）、杂化型（ＭＢ）和线粒体型（Ｍｉ—　

分率的高峰出现在疹后８　ｄ。ＬＤＨ、ｃＫ、ｃＫＭＢ的平　

均值及增高百分率则与病情发展、转归平行，较准确　

Ｍｉ）。ＭＭ型主要存在于各种肌肉细胞中，ＢＢ型主　

要存在于脑细胞中，ＭＢ型主要存在于心肌细胞中，　

反映患儿病情变化情况。麻疹并肺炎婴幼儿心肌酶　

普遍升高，但在本研究表２中的参考范围内基本是　

安全的，如超出表２参考范围，应提起临床医师警　

惕。建议降心肌酶谱检查列为麻疹患儿的常规项　

目　Ｊ。但心肌酶水平不能反映肺功能的损伤程度。　

参考文献：　

【１］汪明红，陈殿双，刘峰，等．麻疹９４例心肌酶谱的临床分析【Ｊ］．　

中国现代医药杂志，２００７，９（４）：４０４１．　

ＭｉＭｉ型主要存在于心肌和骨骼肌线粒体中。ＣＫＭＢ　

特异地反映心肌损害，但亦受较多因素影响，如剧烈　

运动亦可导致ＣＫ、ＣＫＭＢ升高。心肌酶中ＬＤＨ、　

ＣＫ、ＣＫＭＢ与病情自然发展进程相平行，但ＬＤＨ标　

准差较大，数值离散度大，非心肌因素占比例较大，　

其特异性差，但其敏感性好。而ＣＫ、ＣＫＭＢ与病程　

急性期与恢复期平行变化。除麻疹病毒直接损伤心　

肌细胞造成心肌酶升高外，麻疹病毒感染后引起的　

免疫病理损伤一般在发病１周后，麻疹病毒感染后　

可激活、诱导细胞毒Ｔ淋巴细胞（ＣＴＬ）和自然杀伤　

细胞（ＮＫ），通过识别、杀伤被病毒感染的细胞，造　

成组织器官的损伤，ＡＳＴ、ＨＢＤＨ疹后８　ｄ的回弹可　

［２］杜雯，边永玲．贵州省２００８年麻疹流行病学分析［Ｊ］．贵阳医学　

院学报，２０１０，３５（５）：４９３－４９５．　

［３］王佩，轧春妹．婴儿麻疹并发症３８２例的观察及护理［Ｊ］．解放军　

护理杂志，２０１０，２７（１Ｏ）：７７７－７７８．　

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［５］吕珏．血清天门冬氨酸氨基转移酶线粒体同工酶在不同类型肝　

炎中的结果［Ｊ］．临床检验杂志，２００６，２４（６）：４２８．　

能与此有关，但有待以后医学研究证实。　

本研究结果显示，在麻疹并肺炎患儿中，心肌酶　

［６］桂晓美．乳酸脱氢酶同工酶的临床意义分析［Ｊ］．检验医学，　

２００５，２０（１）：３．　

的增高非常普遍。本组不存在无皮疹的麻疹患儿，　

均以皮疹出现后的第２、３、４、７、８天的心肌酶测得值　

作为标准，与目前成人心肌酶正常值参考范围作比　

较。除ＨＢＤＨ外，其他心肌酶测得值平均值高峰均　

出现在疹后３天，疹后４天开始下降，但ＡＳＴ、ＨＢＤＨ　

在下降过程中，于疹后８　ｄ略有回升，且患儿的心肌　

酶增高百分率亦有上升，尤其ＨＢＤＨ的患儿增高百　

（上接第２９页）　

素，加入水蛭素后ＭＭＰ．２、ＭＭＰ－９的表达含量增加，说　

［７］周守勤，刘敏．急性白血病患者血清乳酸脱氢酶与　－羟丁酸脱　

氢酶变化的临床意义［Ｊ］．疑难病杂志，２００７，６（７）：４０６－４０８．　

［８］田麦，刘明开，佟凤芝．　．ＨＢＤＨ和ＬＤＨ１两种试剂比较及其临　

床意义的探讨［Ｊ］．中国医疗前沿，２００８，３（１２）：９６－９８．　

［９］周海莲．麻疹与心肌酶谱相关性的Ｉｌ缶床分析［Ｊ］．中国社区医师　

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（收稿日期：２０１１—１ｌ—ｌ５）　

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［３］陈伟，付小兵，孙同柱，等．增生性瘢痕组织中转化生长因子一Ｂ　

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［４］蔡景龙．现代瘢痕学［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，２００８：　

１４３—１４８．　

明水蛭素能够促进二者基因表达而发挥分解胶原的作　

用。水蛭素通过促进ＭＭＰｓ表达减轻细胞外基质沉积　

而减轻瘢痕增生和挛缩，有抑制瘢痕增生的作用。　

细胞外基质在创伤修复中具有重要作用，基质　

代谢平衡失调与增生性瘢痕的形成有紧密关联＿１　，　

ＭＭＰｓ是起主要降解作用的胶原酶。本实验发现水　

蛭素能够提高ＭＭＰ．２、ＭＭＰ－９的表达减轻细胞基质　

沉积，为进一步研究水蛭素应用治疗增生性瘢痕机　

［５］王志，顾正平，张建忠，等．基质金属蛋白酶－２，９及其抑制因子　

在增生性瘢痕中的表达特征及意义［Ｊ］．武警医学，２００８，１９　

（３）：２３５－２３９．　

［６］Ｏｇｉｉｃｈｉ　Ｔ，Ｈｉｒａｓｈｉｍａ　Ｙ，Ｎａｋａｍｕｒａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｔｉｓｓｕｅ　ｆａｃｔｏｒ　ａｎｄ　ｃｏｎｃｅｒ　

ｐｒｏｃｏａｇｕｌｎｔａ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｂｙ　ｇＩｉｏｍａ　ｃｅｌｌｓ　ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅ　ｉｎ　ｔｈｅｉｒ　ｔｈｒｏｍｂｉｎ—　

ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｏｎｅｏｌ，２０００，４６（１）：１＿９．　

［７］张博，王晓敏，任青华，等．复方水蛭素对小鼠移植瘤组织中　

ｐｓ３、Ｋｉ－６７及ＶＥＧＦ表达的影［Ｊ］．山东医药，２００８，４８（４３）：　

２９—３０．　

制提供了思路。ＭＭＰ．２和ＭＭＰ－９与其抑制因子在　

创面愈合转归中的关系逐渐成为研究热点，水蛭素　

对其抑制因子的作用需要进一步研究。　

参考文献：　

［１］Ｇｈａｈａｒｙ　Ａ，Ｓｈｅｎ　ＹＪ，Ｎｅｄｅｌｅｃ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｌｌｇｅｎａｓｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｓ　

ｌｏｗｅｒ　ｉｎ　ｐｏｓｔ－・ｂｕｒｎ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ　ｓｅａｌ－ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｔｈａｎ　ｉｎ　ｎｏｒｍａｌ　ｆｉｂｒｏ－　

［８］杨影，郑燕林，王明芳，等．水蛭素对体外培养的成纤维细胞生长　

的影响［Ｊ］．眼科，２００４，１３（５）：３００－３０２．　

［９］李璇，刘达恩，张国佑，等．水蛭素抑制体外模拟增生性瘢痕模型　

的实验研究［Ｊ］．中华中医药杂志，２００９，２４（７）：９２９－９３１．　

［１０］Ｇａｉｌｉｔ　Ｊ，Ｃｌａｒｋ　ＲＡ．Ｗｏｕｎｄ　ｒｅｐａｉｒ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｅｘｔ　ｏｆ　ｅｘｔｒａｅｅｌｌｕｌａｒ　

ｍａｔｒｉｘ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　ｏｐｉｎ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｕｌ，１９９４，６（５）：７１７－７２５．　

（收稿日期：２０１ｌ一１０－２３）　

ｂｌａｓｔｓ　ａｎｄ　ｉｓ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ－ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｎｖｅｓｔ　

Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１９９６，１０６（３）：４７６－４８１．　

［２］郭丽丽，刘林蟠，陈言汤，等．ＭＭＰ－１、ＴＩＭＰ－１及ＰＤＧＦ在病理性　

瘢痕中的表达［Ｊ］．中国美容整形外科杂志，２００６，１７（５）：　

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