MCM2、MCM4、MCM10在胰腺癌中的表达和预后价值及其作用机制

第31卷第2期

2022年4月

激光生物学报

ACTA　LASER　BIOLOGY　SINICA

Vol. 31 No. 2

Apr. 2022

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

在胰腺癌中的表达和预后

价值及其作用机制

贾如江，赵树山，尹清臣

*

，刘秀丽，杨龙龙，温桂海

（邯郸市中心医院普一科，邯郸 056102）

MCM4

、

MCM10

在胰腺癌中的表达及其与患者预后的关系，基于生物信息学分析

MCM2

、胰腺癌组织

摘　要：

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

mRNA

表达水平与胰

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

的表达明显高于正常胰腺组织（

P

<

0

.

05），

MCM4

、

MCM10

的胰腺癌患者腺癌患者的无病生存率（

DFS

）、总生存率（

OS

）显著相关（

P

<

0

.

05）。高表达

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

参与胰腺癌发生发展的机制，

MCM4

、总生存期较差（

P

<

0

.

05）。进一步探讨

MCM2

、发现

MCM2

、

MCM

6、

RPA

3、

RPA

1、

MCM10

表达与胰腺癌的发生具有明显的相关性，与其具有相互作用的蛋白有

MCM

5、

POLA

2、

ORC

2、

ORC

3、

DBF

4、

CDC

6、

GINS

2等。

MCM2

、

DNA

MCM4

、

MCM10

主要富集在前复制复合体的活化、

DNA

合成、

DNA

复制的启动、

CDC

6相关的复制起点识别复合物、复制、细胞核

DNA

的复制、皮瓣转移、介导通路、

MCM4

、

MCM10

在胰腺癌组织中呈现高表达，体温自动调节通路等信号通路中。

MCM2

、与患者预后显著相关。

DNA

复制、

DNA

合

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

表达具有明显相关性，其构成功能模块，通过前复制复合体的活化、

DNA

复制的启动、

CDC

6相关的复制起点识别复合物等生物过程参与胰腺癌细胞的发生成、细胞核

DNA

的复制、

MCM4

、

MCM10

在胰腺癌中功能模块的发现有望为胰腺癌的靶标治疗提供新的方向。与发展。

MCM2

、

MCM

2；

MCM

4；

MCM

10；胰腺癌；预后分析

关键词：

R

735

.

9

文献标志码：

A

中图分类号：

10

.

3969/

.

1007

-

7146

.

2022

.

02

.

011

DOI：

Expression and Prognostic Value of

MCM2

,

MCM4

,

MCM10

in

Pancreatic Cancer and Its Action Mechanism

JIA Rujiang

,

ZHAO Shushan

,

YIN Qingchen

*

,

LIU Xiuli

,

YANG Longlong

,

WEN Guihai

(The First Department of General Surgery, Handan Central Hospital, Handan

056102

, China)

Abstract:

The expressions of

MCM2

,

MCM4

and

MCM10

in pancreatic cancer and their relationship with prognosis were

analyzed based on bioinformatics. The expressions of

MCM2

,

MCM4

and

MCM10

in pancreatic cancer tissues were signifi-

cantly higher than those in normal pancreatic tissues (

P<

0

.

05

). Expression levels of

MCM2

,

MCM4

and

MCM10

mRNA were

significantly associated with disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) in pancreatic cancer patients (

P<

0

.

05

). There

was significant correlation between DFS and OS in cancer patients (

P<

0

.

05

). Patients with high expression of

MCM2

,

MCM4

and

MCM10

had poorer overall survival (

P<

0

.

05

). We further studied the mechanism and found that the expressions of

MCM2

,

MCM4

, and

MCM10

were significantly correlated with certain proteins, and the interacting proteins were MCM

5

, MCM

6

,

RPA

3

, RPA

1

, POLA

2

, ORC

2

, ORC

3

, DBF

4

, CDC

6

, GINS

2

, etc.

MCM2

,

MCM4

and

MCM10

are mainly enriched in signal-

ing pathways such as preactivation replication complex, DNA replication, DNA synthesis, DNA replication initiation, nuclear

DNA replication, CDC

6

-associated replication start recognition complex, skin flap transfer, mediated pathways, and body tem-

收稿日期：2021

-

12

-

19；修回日期：2022

-

01

-

22。

基金项目：河北省卫健委重点科技研究计划项目（20200449）。

作者简介：贾如江，主任医师，主要从事消化系统肿瘤的基础与临床研究。

* 通信作者：尹清臣，主任医师，主要从事消化系统肿瘤的基础与临床研究。

E-mail: jiarujiang@

126

.com

。

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174

激光生物学报

第 31 卷

perature auto-regulation pathways. The high expression of

MCM2

,

MCM4

and

MCM10

in pancreatic cancer tissues were sig-

nificantly correlated with the prognosis of patients. The expression of

MCM2

,

MCM4

and

MCM10

have obvious correlation

with certain factors, which constitute a functional module, participating in the occurrence and development of pancreatic cancer

cells through preactivation replication complex, DNA replication, DNA synthesis, DNA replication initiation, nuclear DNA rep-

lication, CDC

6

-associated replication start recognition complex. The discovery of functional modules of

MCM2

,

MCM4

and

MCM10

in pancreatic cancer is expected to provide a new prospect for the targeted therapy of pancreatic cancer.

Key words:

pancreatic cancer;

MCM2

;

MCM4

;

MCM10

; prognostic analysis

（

Acta

Laser

Biology

Sinica

,

2022

,

31

(

2

):

173

-

179）

微小染色体维持（

minichromosome maintenance

，

MCM

）蛋白家族广泛存在于真核生物细胞中，参与

DNA

复制前复合物的形成、

DNA

复制的起始及

DNA

的延长。由

MCM

2～

MCM

7这6个保守且高度同源

的蛋白组成环形结构的亲水性六聚体复合物是真核

细胞

DNA

复制前复合体的关键组分，与

DNA

复制的

稳定性和准确性存在密切联系，是

DNA

复制与延伸

所必需的。其功能失调可导致染色体缺陷，进而可

能导致肿瘤的形成

［1

-

2］

。基于基因表达谱芯片的分析

MCM

4可作为喉鳞状细胞癌的分子标志物

［3］

。显示，

胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一。本研究基于生

MCM

4、

MCM

10在胰腺物信息学方法分析

MCM

2、

癌中的表达，分析其临床意义及其与预后的关系，以

期为胰腺癌精准治疗提供新的靶点。

DFS

）（

disease-free survival

，、总生存率（

overall sur-

vival

，

OS

）的关系，

MCM

4、以及胰腺癌中

MCM

2、

MCM

10蛋白表达的相关性。利用

HPA

数据库在线

MCM4

、

MCM10

在

TCGA RNA

标本库检索

MCM2

、

中的表达量，分析其

RNA

的表达与胰腺癌患者生

存的关系。

1.3　String-DB数据库

String-DB

数据库（

）是生物基

因和蛋白质相互作用分析的检索平台，包含了已证

实和可预测的蛋白

-

蛋白相互作用生物数据库，也

包括了蛋白质之间间接功能的相关性。它除了包

含有试验数据、从

PubMed

摘要中挖掘的结果和综

合其他数据库数据外，还包括利用生物信息学的方

法预测的结果。本研究在线数据库检索条件输入

MCM

4、

MCM

10”“

MCM

2、，物种选择“

homo sapi-

ens

”，置信度选择“

Medium

0

.

4”，相互作用选择连

接数不超过10，最后进行检索。

1.4　Metascape进行富集分析

进一步采用

Metascape

数据库（

metascape.

org/

）对

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

及相关作用基因进

gene ontology

，

GO

）行基因本体（富集分析。

1.5　统计学分析

在线分析工具中计量资料均以平均值±标准

差（

x

±

s

）表示，两组间比较采用

t

检验，采用

Ka-

plan-Meier

法分析

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

的表达水

平与胰腺癌患者的

DFS

和

OS

的关系。

1　材料与方法

1.1　在线数据库分析MCM2、MCM4、MCM10在

胰腺癌中的表达

GEPIA

数据库（

/

）即基因表

达谱数据动态分析，是由北京大学开发的在线数据

库，可结合

TCGA

（

The Cancer Genome Atlas

，

/

）和

GTEx

（

）数据库

分析基因在不同肿瘤中的表达情况。本研究利用

GEPIA

数据库在线分析

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

的

mRNA

在胰腺癌与正常胰腺组织中的表达差异。

HPA

（

Human Protein Atlas

）数据库（

proteinatlas.

org/

）可提供人类蛋白质的组织和细胞分布信息。

MCM

4、本研究利用

HPA

数据库在线分析

MCM

2、

MCM

10蛋白在胰腺癌中的表达，且从

TCGA

数据

MCM4

、

MCM10

库中下载胰腺癌数据分析

MCM2

、

基因的表达与胰腺癌分期的关系。

1.2　在线数据库预后分析

MCM4

、利用

GEPIA

数据库分析

MCM2

、

MCM10

基因的表达与胰腺癌患者的无病生存率

2　结果与分析

2.1　HPA数据库分析MCM2、MCM4蛋白的表达

HPA

数据库中在线分析

MCM

2、

MCM

4、

MCM

10蛋白在胰腺癌中的表达。免疫组织化学分

MCM

2析结果显示：（抗体

HPA

031496）在11例胰腺

癌中有2例高表达，6例中表达，1例低表达，2例阴

MCM

4性表达（图1）；（抗体

HPA

031496）在12例胰

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第2期

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

在胰腺癌中的表达和预后价值及其作用机制贾如江等：

175

腺癌中有4例高表达，2例中表达，5例低表达，1例

阴性表达（图2）。该数据库中未检测到

MCM

10在

胰腺癌中的阳性表达。本研究对从

TCGA

数据库中

MCM2

、下载胰腺癌数据进行了分析，其结果显示，

MCM4

、

MCM10

的基因表达与胰腺癌分期无明显

的相关性（

P

>

0

.

05）。

2.2　在线软件GEPIA数据库统计分析

根据在线

GEPIA

数据库的分析，纳入的179例

胰腺癌组织和171例正常胰腺组织的对比结果显

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

的表达差异有统计学示，

意义（

P

<

0

.

05）（图3）。

MCM4

、

MCM10

2.3　在线数据库检测

MCM2

、

mRNA与胰腺癌预后的关系

在

GEPIA

数据库中利用

Kaplan-Meier

法分析

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

mRNA

的表达水平与胰

MCM2

、腺癌患者的

DFS

和

OS

的关系，结果提示，

MCM4

、

MCM10

mRNA

高表达组的胰腺导管腺癌

PAAD

）（

pancreatic ductal adenocarcinoma

，患者的

DFS

和

OS

（

P

<

0

.

005）均明显低于低表达组（图4）。为

MCM4

、

MCM10

mRNA

的表达进一步分析

MCM2

、

与胰腺癌患者远期预后的关系，本研究在

HPA

数

据库中共分析了176例患者的胰腺癌组织，结果

图1　MCM2在胰腺癌组织中的表达（免疫组化，100×）

Fig. 1　MCM2 were expressed in pancreatic cancer tissue

(immunohistochemical, 100×)

（a）高表达；（b）中表达；（c）低表达；（d）阴性表达。

(a) High expression; (b) Medium expression; (c) Low expression;

(d) Negative expression.

图2　MCM4在胰腺癌组织中的表达（免疫组化，100×）

Fig. 2　MCM4 were expressed in pancreatic cancer tissue

(immunohistochemical, 100×)

（a）高表达；（b）中表达；（c）低表达；（d）阴性表达。

(a) High expression; (b) Medium expression; (c) Low expression;

(d) Negative expression.

图3　GEPIA分析

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

在胰腺癌组织和正常胰腺组织中的表达差异

Fig. 3　GEPIA analysis of the differential expression of

MCM2

,

MCM4

, and

MCM10

in pancreatic cancer tissues and normal pancreatic tissues

MCM2

;

MCM4

;

MCM10

。（a）（b）（c）

(a)

MCM2

; (b)

MCM4

; (c)

MCM10

.

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176

激光生物学报

第 31 卷

图4　GEPIA分析

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

表达对胰腺癌患者的DFS和OS的影响

Fig. 4　GEPIA analyzed the effects of different

MCM2

,

MCM4

, and

MCM10

expression on the DFS and OS in pancreatic cancer patients

MCM2

；

MCM4

；

MCM10

。（a）（b）（c）

(a)

MCM2

; (b)

MCM4

; (c)

MCM10

.

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

mRNA

的

FPKM

的显示，

平均表达数值为6

.

17、6

.

13、0

.

62；预后分析结果显

MCM4

、

MCM10

mRNA

的表达节点示，当

MCM2

、

的

FPKM

的平均表达数值分别设定为6

.

17

、6

.

13、

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

mRNA

的表达与胰0

.

62时，

腺癌患者的预后存在明显的相关性，其高表达组相

P

=

0

.

000

24，比较低表达组预后较差（

P

=

0

.

001

40，

P

=

0

.

000

28）（图5）。

MCM4

、

MCM10

基因表达的相关性分析 2.4　

MCM2

、

利用

GEPIA

数据库分析胰腺中

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

基因表达的相关性，结果显

MCM2

与

MCM4

（

r

=

0

.

71）

MCM4

与

MCM10

示，、

MCM2

与

MCM10

（

r

=

0

.

71）、（

r

=

0

.

67）表达关系密切，

具有明显的相关性，差异有统计学意义（图6）。

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第2期

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

在胰腺癌中的表达和预后价值及其作用机制贾如江等：

177

2.5　String-DB数据库

蛋白质相互作用网络（

protein-protein interac-

tion networks

，

PPI

）富集分析结果显示（图7）：在

PPI

网络中，

MCM

4、

MCM

10具预测的与

MCM

2、

MCM

6、

RPA

3、有密切相互作用的蛋白有

MCM

5、

RPA

1、

POLA

2、

ORC

2、

ORC

3、

DBF

4、

CDC

6和

GINS

2

P

<

1

.

0

e-

16）（等。

MCM4

、

MCM10

及相关2.6　Metascape对

MCM2

、

作用基因进行GO富集分析

MCM4

、利用

Metascape

数据库对

MCM2

、

图5　

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

表达胰腺癌患者的总体生存曲线比较

Fig. 5　Comparison of the overall survival curves for patients with pancreatic cancer expressing

MCM 2

,

MCM4

, and

MCM10

MCM2

；

MCM4

；

MCM10

。（a）（b）（c）

(a)

MCM2

; (b)

MCM4

; (c)

MCM10

.

图6　GEPIA数据库分析胰腺癌中

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

表达的关系

Fig. 6　Analysis of

MCM2

,

MCM4

, and

MCM10

expression relationship by the GEPIA database in pancreatic cancer

MCM2

与

MCM4

的表达关系；

MCM10

与

MCM4

的表达关系；

MCM2

与

MCM10

的表达关系。（a）（b）（c）

（a）Expression relationship of

MCM2

and

MCM4

; (b) Expression relationship of

MCM10

and

MCM4

; (c) Expression relationship of

MCM2

and

MCM10

.

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178

激光生物学报

第 31 卷

MCM10

及相关作用基因进行

GO

富集分析，发现其

DNA

复制、

DNA

主要富集在前复制复合体的活化、

DNA

复制的启动、

CDC

6合成、细胞核

DNA

的复制、

相关的复制起点识别复合物、皮瓣转移、介导通路、

体温自动调节通路等信号通路中。柱状图为

top

8

的显示富集的条目（图8）。

控制细胞周期从

G

1期向

S

期进展

［8

-

9］

，在复制起始

过程中具有解螺旋酶的活性，在细胞周期内控制

复制起始时间上具有重要作用

［10］

。

MCM

4是潜在

MCM

6和的食管癌增殖的新型标志物

［11］

。

MCM

4、

MCM

10的表达水平与肿瘤进展呈正相关关系

［12

-

13］

。

MCM

2、

MCM

4、

MCM

8和

MCM

10的过表达与胰腺

癌的不良预后有关

［14］

。

MCM

家族在

DNA

复制与

细胞周期进程和检查点调控结合等方面具有重要

作用，有望成为胰腺癌治疗中的重要靶点

［15］

。

MCM4

本研究通过在线数据库对

MCM2

、

MCM2

、和

MCM10

进行检索，其结果充分表明，

MCM4

和

MCM10

基因在胰腺导管腺癌中高表达，

并且其高表达的胰腺癌患者预后较差。这预示

MCM2

、

MCM4

和

MCM10

可能能够成为胰腺癌新

3　讨论

胰腺癌是恶性程度最高、预后最差的消化道

恶性肿瘤之一

［4

-

5］

，其5年生存率不足10

%

［6］

。近

年来其发病率有明显的上升趋势。我国胰腺癌发

病率居所有恶性肿瘤第10位，死亡率居第6位

［7］

。

MCM

家族包括

MCM

2～

MCM

10这9种进化高度

保守的家族蛋白，是

DNA

复制过程中的通行证，可

图7　与MCM2、MCM4、MCM10相关的蛋白网络的分析

Fig. 7　Analysis of the protein network associated with MCM2, MCM4, and MCM10

图8　

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

及相关作用基因富集分析

Fig. 8　Enrichment analysis of MCM2, MCM4, MCM10, and related role genes

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第2期

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

在胰腺癌中的表达和预后价值及其作用机制贾如江等：

179

的预后标记物。

MCM

4蛋白有趣的是，本研究检测到

MCM

2、

在胰腺癌中高表达，但是未检测到

MCM

10在胰腺

癌中表达，这一结果和基因表达层面不吻合，分

析原因可能是与基因表达与蛋白生成之间会总受

到相关因素干扰有关，需要我们进一步通过基础

MCM2

、试验研究来寻找答案。本研究分析显示，

MCM4

、

MCM10

基因表达与胰腺癌分期无明显相

关性，原因可能是大数据库的病例收集入库存在一

定的偏颇，下载的胰腺癌数据库中Ⅰ期病例和Ⅲ、

Ⅳ期病例均较少，影响了分析结果的科学性。

胰腺癌具有间质成分较多的特性

［16

-

17］

。临床

胰腺癌对化疗敏感性差，易出现耐药性。探索解决

胰腺癌化疗耐药性是目前研究的热点问题

［18］

。有

研究证明，减少过量的

MCM

复合物可以增加肿瘤

细胞对化疗的敏感性，通过下调

MCM

4部分降低

MCM

复合物，可增加胰腺癌细胞对吉西他滨和氟

尿嘧啶的敏感性

［19］

。

MCM2

、

MCM4

、本研究基因富集分析发现，

MCM10

及其密切作用的相关蛋白主要富集在前复

DNA

复制、

DNA

合成、

DNA

复制制复合体的活化、

CDC

6相关的复制起的启动、细胞核

DNA

的复制、

Flap

连结的移除、点识别复合物、体温自动调节通路

MCM2

、

MCM4

、等信号通路中。我们的研究认为，

MCM10

在胰腺癌中高表达，并且表达具有明显的

相关性，三者构成

MCM

家族在胰腺癌中的主要成

DNA

分，构成功能模块，通过前复制复合体的活化、

DNA

合成、

DNA

复制的启动、复制、细胞核

DNA

的

CDC

6相关的复制起点识别复合物等生物过复制、

程参与胰腺癌细胞的发生与发展，甚至可能影响胰

腺癌耐药性的发生，从而影响胰腺癌患者的预后。

MCM2

、

MCM4

、

MCM10

在胰腺癌中功能模块的发

现有望为胰腺癌的靶标治疗提供新的方向。

综上所述，本研究利用生物信息学数据库分析

MCM4

、

MCM10

在胰腺癌患了

MCM

家族中

MCM2

、

者中的表达差异及其与胰腺癌患者预后的相关性，

并推测其可能存在的作用机制，为胰腺癌的精准治

疗提供了新的方向，但是仍需要进一步的试验研究

证实，以期为胰腺癌的临床治疗提供新的靶点。

［7］

［6］

［5］

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