基因芯片筛选原发性膀胱癌差异表达基因

现代泌尿外科杂志

2021

年

3

月第

26

卷第

3

期

249

•

基础研究

•

基因芯片筛选原发性膀胱癌差异表达基因

史轶良

，

王烨金鹏

，

王行环

(武汉大学中南医院泌尿外科

，

湖北武汉

430071

)

Using

gene

microarray

to

screen

differentially

expressed

genes

in

primary

bladder

ancer

SHI

Yiliang,WANG

Yejingpeng,WANG

Xinghuan

(Department

of

Urology

,Zhongnan

Hospital

of

Wuhan

University

,

Wuhan

430071,

China

)

ABSTRACT

:

Objective

To

analyze

the

gene

chip

of

GSE13507

wth

bioinformatic

analysis

,

and

to

screen

and

verify

the

target

genes

related

to

bladder

cancer.

Methods

GSE13507

gene

microarray

was

downloaded

from

GEO

database.

A

total

of

10normalbladdermucosasamples

,

58normalperipheralbladdercancersamples

,

165primarybladdercancersamples

,

and23

recurrent

non-muscle

infiltrating

bladder

tumor

samples

were

collected.

The

data

were

processed

with

R

software

,

the

protein

interaction

network

was

constructed,and

the

analysis

results

were

verified.

Results

There

were

127

differentially

expressed

genes

(

DEGs

)

in

165

primary

bladder

cancer

samples

and

58

normal

bladder

mucosa

samples

,

including

123

up-regulated

and

4

down-regulated

ones.

Altogether

6

core

genes

were

screened

out

from

the

protein

interaction

network,

including

MYL9

,

COL1A2,ACTG2,CDC20,ESM1

and

WDR72

.

There

were

differences

in

the

expressions

of

these

core

genes

in

different

stages

of

bladder

cancer.

ESMI

,MYL9

,COLA2

and

ACTA2

were

associated

with

survival

of

bladder

cancer

patients.

Conclusion

The

core

genes

screened

may

be

helpful

in

the

study

of

the

molecular

mechanism

of

bladder

cancer.

KEY

WORDS

:

primary

bladder

cancer

；

bioinformatics

；

gene

chip

；

differentially

expressed

genes

摘要

：

目的

通过生物信息学分析方法对

GSE13507的基因芯片进行分析

，

筛选膀胱癌相关的靶基因并进行验证

+

方法

从

GEO

数据库中下载编号为

GSE13507

的基因芯片

，

10

例正常膀胱黏膜样本

，

58

例正常外观膀胱癌周围组织样本

，

165

例原发膀

胱癌样本

23

例复发性非肌层浸润性膀胱肿瘤样本

+

使用

R

软件读取并处理数据

，

构建蛋白互作网络

，

最后验证分析

+

结果

对样本数据进行差异分析显示

，

原发膀胱癌165

例与正常外观膀胱癌周围组织的膀胱黏膜

58

例的差异表达基因共

127

个

，

其中

膀胱癌周围组织上调基因

123

个，

下调基因

4

个

+

通过蛋白互作网络筛选出

6

个核心基因

MYL9

、

COL1A2

、

ACTG2

、

CDC20

、

ESM1

、

WDR72

。

在膀胱癌不同分期中

6

个核心基因表达均有差异

，

其中

ESM1

、

MYL9

、

COLA2

、

ACTA2与预后生存相关

+

结论筛选出的核心基因可能对膀胱癌发生发展的分子机制研究有所帮助

+

关键词

：

原发性膀胱癌

；

生物信息学

；

基因芯片

；差异基因

中图分类号

：

R737.14

文献标志码:

A

DOI

：

10.

3969/j.

issn.

1009-8291.

2021

03.

015

膀胱癌

(bladder

cancer,

BC

)

是世界上第

9

大常

信息学方法对基因芯片

GSE13507

进行研究

，

对其包

见肿瘤

，

是男性第

4

大常见肿瘤

，

男性患者的中位诊

含的膀胱癌与正常外观膀胱癌周围组织样本数据进行

断年龄大约在

69

岁

，

其死亡率位居所有肿瘤的第

13

位,是威胁人类健康的重要疾病

［

1

］

+

大约

90%

的膀

分析

,为研究膀胱癌的发生发展机制提供可能的方向

+

胱癌为尿路上皮癌

+

近

30

年来膀胱癌患者的存活率

没有显著变化

［25

］

+

在发达国家

，

由于缺乏治疗膀胱

癌的有效手段

，

其威胁程度甚至可以高于其他一些肿

1

材料与方法

1

.

1

实验材料

从

GEO

数据库中下载编号为

GSE13507

的基因芯片

，

该芯片包含

256

个样本

+

其

中正常膀胱黏膜

10

例

、

正常外观膀胱癌周围组织的

膀胱黏膜

58

例

、

原发膀胱癌

165

例

、

复发性非肌层浸

瘤

。

膀胱癌的发病机制涉及多个基因表达通路

，

而近

年基因芯片的大量应用为研究膀胱癌的发生发展机

制提供了许多新的方法与思路本研究通过生物

收稿日期

：2020-08-08

修回日期

：

2020-10-09

通信作者

：

王行环

，

教授

，

主任医师

，

博士生导师.

E-mail

：

wangxing-

huan@whu.

edu.

cn

润膀胱肿瘤

23

例

+

本研究选取原发性膀胱癌与正常

外观膀胱癌周围组织的膀胱黏膜作为对照组进行基

因微阵列研究

［

6

］

。

该芯片的平台信息为

：

GPL6102

作者简介:史轶良

，

硕

士在读.研究方向

：

膀胱肿瘤

.

E-mail

:

shiyiliang@

whu.

edu.

cn

(Illumina

human-6

v2.

0

expression

beadchip

)

+

芯

片的探针注释信息来自

Affymetnx

公司

+原始数据

http

:/

/jmurology

.

xjtu.

edu.

cn

；

zgmnwk.

cug.

top

250

J

Mod

Urol,

Vol.

26

No.

3

Mar.

2021

的

CEL

文件来自

pubmed

GEO

数据库

（

https

：

//

1.2.4

使用数据库与

cytoscape

分析蛋白相互作用

网络

蛋白互作数据库可以了解各个基因所表达的

www.

ncbi.

nlm.

nih.

gov

/

gds/

）

o

1.2

处理方式

蛋白之间的相互作用关系

。

将筛选所得的差异基因

利用数据库进行综合分析

，

获得蛋白互作网络

，

设置

阈值评分为

＞

0.

4

分

，

将结果导出

。

1.2.1

数据预处理和聚类分析

利用

GEOquery

包

获取原始基因芯片数据并导入

R

软件

，

分析确认数

据来源的正确性

，

利用软件获取基因的表达矩阵

。

对

原始基因表达矩阵进行排序

，

将多次出现的序列取平

均

值

后

合

并

为

一

项

,

避

免

重

复

计

算

+

通

过

A

f

ymetrix

1.2.5

筛选核心蛋白

将前述结果导入

cytoscape,

并利用其网络分析功能计算差异基因所表达蛋白相

互作用的密度与广度

。

根据蛋白作用的密集程度可

以筛选出网络中心节点

，

其对应的蛋白即为核心作用

注释文件获取样本基因的注释信息

，

并通过基因探针

名将其与基因数据对应

o

用

Affy

包对其进行

RMA

背景校正计算

，

利用样本间的

Person

相关系数计算

,

对获取的样本信息进行聚类分析

，分析明显错误的芯

片数据

，

对离群样本进行剔除

。

蛋白

。

1.2.6

核心蛋白验证

GEPIA

数据库包含多种肿

瘤数据

，

利用其膀胱癌数据对所获得的核心蛋白进行

综合分析

，

并验证其功能

。

1.2.2

筛选差异基因

使用

Limma

数据包进行差异

表达分析,设定差异基因的筛选标准为

：

2

"

0.

05,

基因

2

结

果

2.1

聚类分析结果

对样本数据进行聚类分析显

差异倍数

（

fold

change,FC

）

变化

#

1.

5

或

%

—

1.

5

。

1.2.3

GO

功能富集分析与

KEGG

通路富集

利

示

，

原发膀胱癌

165

例

（

实验组

）

与正常外观膀胱癌周

围组织的膀胱黏膜

58

例

（

对照组

）

聚类良好

，

对数据

用

R

软件对获取的差异基因表达矩阵进行

GO

富集

分析

。

使

用

标

准

化

2

值

进

行

统

计

学

意

义

判

断

，

2

"

进行归一化处理

，

用热图的方式进行可视化

，

红色代

表上调的基因

，

蓝色代表下调的基因

，

颜色越深代表

差异程度越明显

（

图

1

）

o

0.05

则认为差异有统计学意义

。

同时进行通路富集

分析

，

检测差异基因表达所在的通路

。

■

tumor

normal

图

1

差异基因归一化处理后的热图

http

：

/

/jmurology.

xjtu.

edu.

cn

；

zgmnwk.

cug.

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现代泌尿外科杂志

2021

年

3

月第

26

卷第

3

期

251

2.2

差异基因表达

对获取的差异基因进行筛选

,

膀胱癌差异表达基因共

127

个,其中在膀胱癌组织中

以基因表达值

FC

〉

1.

5

或

<

—

1

5,

标准化

2

<

0.

05

作为筛选条件

，

得出筛选后的膀胱癌周围组织与原发

Volcano

plot

Bioconductor

package

Enhanced

Volcano

NS

上调的有

4

个

，

下调的有

123

个

，

对数据进行可视化

处理

，

以火山图的方式呈现

（

图

2

）

。

•

P&

log2

FC

20

LDH1A1

15

:

DC20

f

10

5

4..

0

0

-log

2

FC

2

Total=8445

变量

图

2

差异基因的火山图

（

红色表示存在差异

，

黑色为无明显差异

）

2.3

差异表达基因功能注释

经

GO

富集分析和

2.5

核心基因的验证

通过

GEPIA

数据库进行生

存分析

，

并且验证在不同分期膀胱癌组织中核心基因

KEGG

通路分析

，

我们发现膀胱癌肿瘤组织和癌旁

组织样本的差异基因富集到的生物过程涉及细胞周

期的调控

、

减数分裂的调控

、

肿瘤细胞的黏附机制和

的表达情况

+

生存分析显示

，

MYL9

、

COL1A2

、

ACTG2

的表达量与生存时间相关

，

差异具有统计学

意义

；

在下调的基因中

，

CDC20

、

ESM1

、

WDR72

其表

达量与预后的关系不明确

，

差异无统计学意义

（

图

黏附分子合成

、

趋化作用

、

蛋白泛素化

，

其富集到的通

路主要有

Wnt/

/

信号通路

,PI3K-AKt

通路

、

MAPK

通路

JAK-STAT

通路等

（

图

3

）

。

5

）

+

在膀胱癌和正常组织

（

图

6

）

以及不同分期的膀

胱癌组织中

（

图

7

）

,MYL9

、

COL1A2

、

ACTG2

与肿瘤

2.4

构建蛋白相互作用网络

通过

string

蛋白互作

数据库和

cytoscape

进行分析

，

筛选出相关核心基

分期呈正相关

，

差异有统计学意义

；

ESM1

表达量与

肿瘤分期呈负相关

，

差异有统计学意义

；

CDC20

与

因

，

并从中挑选出最相关的

6

个基因进行分析

+

其中

从癌旁组织相对上调的基因中筛选出

MYL9

、

WDR72

在不同

分

期

的

肿

瘤

组

织

中

表

达

量

的

差

异

无

统计学意义

。

COL1A2

、

ACTG2

，

癌组织相对上调的基因中筛选出

CDC20

、

ESM1

、

WDR72

（

图

4

）

。

http

：

/

/jmurology.

xjtu.

edu.

cn

；

zgmnwk.

cug.

top

252

富集途径

J

Mod

Urol,

Vol.

26

No.

3

Mar.

2021

#

媒

型

崔

PI3K-Akt

signaling

pathway

Cytokine-cytokine

receptor

interaction

MAPK

signaling

pathway

Focal

adhesion

Proteoglycans

in

cancer

Calcium

signaling

patyway

Chemokine

signaling

pathway

Tuberculosis

Influenza

A

JAK-STAT

signaling

pathway

cGMP-PKG

signaling

pathway

Wnt

signaling

pathway

Adrenergic

signaling

in

cardiomyocytes

Oxytocin

signaling

pathway

Phagosome

Cell

adhesion

molecules(CAMs)

Apelin

signaling

patyway

Vascular

smooth

muscle

contraction

Osteoclast

differentiation

Human

cytomegalo

virus

infection

Human

T-cell

leukemia

virus

infection

Epstein-Barr

virus

infection

Hippo

signaling

pathway

Phospholipase

D

signaling

pathway

cAMP

signaling

pathway

Regulation

of

action

cytoskeleton

Kaposi

sarcoma-associated

herpesvirus

infection

Human

papillomavirus

infection

Retrograde

endocannabinoid

signaling

Fluid

shear

stress

and

atherosclerosis

Relaxin

signaling

pathway

Dopaminergic

synapse

Pathogenic

Escherichia

coli

infection

Ras

signaling

pathway

parkinson

disease

NOD-like

receptor

signaling

pathway

Transcriptional

misregulation

in

cancer

Ubiquitin

mediated

proteolysis

Cell

cycle

-2-10123

log

I

。

尸值

图

3

核心基因富集通路的

KEGG

分析图

图

4

蛋白互作网络图

（

圆形表示相关蛋白

，

直线表示相互作用关系

）

http

:/

/jmurology

.

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edu.

cn

；

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现代泌尿外科杂志

2021

年

3

月第

26

卷第

3

期

253

总生存期

—

LowCOLlA2

TPM

—

High

COL

1A2

TPM

Logrank

P=0.

042

7^(high)=1.4

P(HR)=0.042

n(high)=201

n(low)=201

<

>

划

总生存期

—

LowACTA2

TPM

—

HighACTA2

TPM

LogrankP^O.007

6

丑

7?(high)=1.5

P(HR)=0.008

-■

：

...............

«(high)=201

n(low)=201

0.2

0.0

­

0

O.o

|~

50

,

®

50

100

时间(月)

150

0

100

时间(月)

150

1.0

总生存期

—

Low

MYL9TPM

—

High

MYL9

TPM

Logrank

P=0.

06

0.8

>

0.6

>

划

0.4

加

(high)=1.3

P(HR)=0.061

w(high)=201

-----------------

«(low)=201

^i

i.

I.

■■■■!.

I—

----

H-

l

L

......................

0.2

0.0

100

时间(月)

图

5

150

©

A

:

COLA2

；

B

:

ACTA2

；

C

:

MYL9

+

差异表达基因的预后生存分析曲线

BLCA

BLCA

BLCA

ESMI

MYL9

WDR72

BLCA

[num(T)=404;num(N)=2

8

]

[num(T)=404;num(N)=2

8

]

[num(T)=404;num(N)=28]

A

:

ACTG2

；

B

:

CDC2

0

；

C

：

COL1

A2

；

D

：

ESM1

；

E

:

MYL9

；

F:

WDR7

2

+

图

6

外部数据库验证核心基因在肿瘤组织和正常组织中的表达差异图

http

:/

/jmurology

.

xjtu.

edu.

cn

；

zgmnwk.

cug.

top

254

J

Mod

Urol,

Vol.

26

No.

3

Mar.

2021

图

7

外部数据库验证核心基因在膀胱癌不同分期中的表达差异图

3

讨论

在本研究中

，

我们对编号为

GSE13507

的基因芯

中发现了

3

种类型的肌动蛋白

a

、

和

0

「

5

切

。

该基因

在肠道疾病中的研究较为丰富

+

'USS

等

「

10

-

报道了

ACTG2

突变可导致先天性膀胱膨胀

、

微结肠和肠蠕

动不全

+

该研究通过动物实验显示

ACTG2

存在于

片进行了差异分析,选用了

FC

〉

1.

5

或

"

一

1.

5

作为

纳入标准

，

并且选用

2

"

0.

05

作为筛选标准

，

既避免

膀胱和肠道组织中转录本会干扰

ACTG2

的聚合

，

导

致平滑肌收缩性受损

+

COL1A2

基因编码

I

型胶原

了选用

FC

〉

2

或

"

一

2,

造成的潜在核心基因删失

,

又避免了制定过于宽松的纳入标准导致基因样本量

过大

+

获得了膀胱癌组织与癌旁组织差异表达基因

蛋白的

pro-alpha2

链

「

11

-

。

它由三重螺旋构成

（

2

条

a

1

链和

1

条

a

2

链

）

。

I

型胶原是存在于结缔组织中

的纤维形成胶原

，

在骨

、

角膜

、

真皮和肌腱中含量丰

富

，

与

MYL9

类似

，

对于肿瘤的黏附和侵袭有重要影

共

127

个

，

其中上调

123

个

，

下调

4

个

。

该芯片包含

了较多的组织样本

，

从统计学的意义上较好的可信

度

+

通过

GO

富集分析

、

KEGG

通路分析与蛋白互

作网络的构建

，

我们进一步缩小范围

，

得到了

6

个核

心

基

因

MYL9

*

COL1A2

*

ACTG2

*

CDC20

*

ESM1

*

响

+

对于上调的基因

ESM1

,

它可编码内皮细胞特异

性分子内皮素

，

是一种表达于肺

、

肾内皮细胞等组织

WDR72

,

并且在

GEPIA

数据库中对他们进行了验

证

+

再次挑选其中具有较好统计学意义的基因进行

中的分泌蛋白

口"

。

该基因的表达受细胞因子调控,

可能在内皮依赖性病变中起作用

。

肿瘤血管内的内

皮素表达与肿瘤的分期和侵袭性密切相关

，

GEPIA

数据库对不同的膀胱癌分期的

ESM1

表达分析的结

进一步分析讨论

+

低表达基因

MYL9

编码肌球蛋白的轻链

，

同时

还调控

NMII

的活性

「

1

,-

。

在细胞中它与肌动蛋白丝

果也与之相符

+

ROUDNICKY

等

⑶

通过对

ESM1

结合

，

能够控制细胞骨架构建,参与细胞形态的形成

+

同时它还通过调控粘附

、

迁移和信号转导因子

，

对肿

转基因小鼠的机制研究发现

，

通过磷酸化

VEGFR

-

2

可以活化

VEGF-A

从而激活内皮素的表达

，

这一途

径可以促进肿瘤血管生成

，

并导致预后不良

+

ESM1

的数据库生存分析曲线也显示了这一点

+

目前

瘤的侵袭和迁移产生重要影响

「

2

-

。

有学者报道了通

过组蛋白甲基化导致

MYL9

上调

，

从而在乳腺癌中

介导了癌细胞的侵袭与转移

，

这对于研究

MYL9

在

ESM1

在膀胱癌中的具体功能研究尚不明确

，

其更多

机制有待进一步发现

+

膀胱癌发生发展中的作用途径以及作用方式具有参

考价值「

8

切

。

ACTG2

编码的是肌动蛋白

02,

是一种

总之,我们利用生物信息学工具与基因芯片技术

高度保守的蛋白质

，

它与肌球蛋白一起参与各种类型

的细胞运动并维持细胞骨架

+

目前已经在脊椎动物

相结合

，

获取并筛选出差异基因

，

对其中的

MYL9

、

COL1A2

、

ACTG2

、

CDC20

、

ESM1

、

WDR72

进行了较

http

：

/

/jmurology.

xjtu.

edu.

cn

；

zgmnwk.

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现代泌尿外科杂志

2021

年

3

月第

26

卷第

3

期

255

,

11

-

WANG

X

%

DING

Y%

WANGJetalIdentificationofthekeyfac-

torsrelatedtobladdercancerbylncRNA-miRNA-mRNAthree-

为详细的生物学功能和分子机制分析

+

从基因层面

研究了膀胱癌发生发展可能存在的机制

，

并且为进一

步研究提供了可以供选择的治疗靶点和诊断靶点

+

参考文献

：

,

1

-

HASSLER

MR

,BRAYF,CATTOJWF

,

et

al

Molecular

charac-

layernetwork

,

J

-

FrontGenet2019

10:

1398

,

12

-

JIN

H

%

RUGIRA

T

%

KO

YS

%

etal

ESM-1overexpressionisin-

volvedinincreasedtumorigenesisofradiotherapy-resistantbreast

cancerce

l

s

,

J

-

Cancers

(

Basel

)

2020

12

(

6

):

1363

,

13

-

CAIJ

%

LIU

W

%

WONG

CW

%

etal

Zinc-fingerantiviralprotein

terizationofuppertracturothelialcarcinomaintheeraofnext-

generation

sequencing

:

a

systematic

review

of

the

current

litera-

actsasatumorsuppressorincolorectalcancer

,

J

-

Oncogene

%

2020

39

(

37

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l

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improve

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%

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mice

l

esforthetargeteddeliveryofdoxorubicinto

B-ce

l

lym-

fineddiseasemodelrevealsthaturothelialce

l

scaninitiatediver-

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:

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promising

target

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:

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1

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%

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J

%

CAI

Z

%

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,J

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%

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%

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alters

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and

function

,

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Y

%

BUCUR

O

%

IRSHAD

H

%

etal

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fatepotentiatesthe

malignancyofbladdercarcinomabytrigge-

ring

cell

migration

and

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through

the

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signa

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