抗肿瘤药物多柔比星脂质体_GAOQS

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药学与临床研究

2010

PharmaceuticalandClinicalResearch

抗肿瘤药物多柔比星脂质体

谢雨礼，苏红

扬子江药业集团上海海尼药业有限公司，上海

201318

中图分类号

R979.1

文献标志码

A

文章编号

1673-7806

（

2010

）

02-107-05

多柔比星（

Doxorubicin

）是

1969

年从松链丝菌浅灰色变株

（

s

）中提取分离到的蒽环类抗生素，具

有很强的抗癌活性，化疗指数较高，临床上单独使用或与其他抗

癌药物联合使用可有效治疗各种恶性肿瘤。多柔比星属于细胞

周期非特异性药物，它主要通过嵌入

DNA

碱基对之间并与

部组成，可以包裹脂溶性和水溶性药物。特别是难溶的抗肿瘤

药物，如紫杉醇、阿霉素等，包裹于脂质体后，水溶性大大增

加，有利于药物的吸收。更重要的是脂质体为纳米级的微球，

这种类细胞结构的微粒进入人体后主要被网状内皮系统吞

噬，使其包裹的药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积

蓄，从而提高了药物的器官靶向性，能够有效地达到减毒增效

的作用。例如，阿霉素采用脂质体制剂，把药物包裹在一个微

囊结构中，难以被吞噬能力较弱的心肌细胞吸收，从而大大减

少了其对心肌的毒副作用

[5]

。此外，脂质体在肿瘤治疗中有很

好的被动靶向作用。由于肿瘤部位血管通透性增加，脂质体微

粒在通过恶性肿瘤组织附近的血管时，可以通过毛细血管上

皮细胞间隙进入肿瘤组织，在其中局部聚集。

Matsumura

及

DNA

紧密结合，从而阻止

DNA

的复制，抑制

DNA

依赖性多聚

酶的作用，干扰

RNA

转录过程。这种阻止细胞分裂的作用，并不

能选择性地区分肿瘤细胞和正常细胞，因此与大多数化疗药物

一样，多柔比星的不良反应很多。除呕吐、恶心、脱发等常见副作

用外，还由于阿霉素类化合物与心肌的亲和力明显高于其他组

织，并能通过半醌代谢物损害心肌细胞，从而带来严重的剂量依

赖性心脏毒性，使其临床应用受到极大限制

[1]

。虽然通过减少累

积给药剂量可以一定程度上缓解阿霉素类抗肿瘤药物的心脏毒

性，但同时会降低对肿瘤的控制效果。近年来，脂质体作为一种

^_^

新型的靶向药物载体，可以增加药物疗效，减少毒副作用，在肿

瘤药物开发中备受重视

[2]

。大量

研究表明，脂质体技术对克服阿

霉素心脏毒性尤为有效，阿霉素

脂质体因此迅速成为各大制药

公司开发的热点，先后有多个药

物上市，进入临床应用，其中以

多柔比星脂质体为最多。

Maeda

首次提出了其作用机制为增强渗透与滞留

(enhanced

permeationandretention

，

EPR)

效应

[6]

。脂质体被生物降解后，

药物慢慢释放出来，使肿瘤组织局部的药物浓度高达正常组

织的几十倍以上，大大增加了药物的抗肿瘤作用。

脂质体还可以通过化学修饰的方法增强其靶向性和药

代动力学特性。在脂质体表面上连接具有肿瘤细胞靶向性的

分子能使其更加有效地到达作用位点，其中最有前景的是糖

类化合物透明质酸。因为透明质酸受体

CD44

在多种肿瘤细

胞表面表达比正常细胞中要高得多，这种受体与透明质酸能

够紧密结合。在一项研究中，

Rom

等

[7]

证实了透明质酸确实能

靶向性地引导阿霉素脂质体到达透明质酸受体

CD44

高度

表达的肿瘤细胞。他们发现，透明质酸介导的阿霉素脂质体

到达白血病肿瘤细胞的浓度要明显多于游离阿霉素，表明用

透明质酸介导的阿霉素脂质体能更有效地靶向治疗多种白

血病。除化学修饰的方法外，还通过在脂质体中添加溶血卵

磷脂，可以破坏肿瘤血管，增加阿霉素脂质体对深层肿瘤细

胞的杀伤作用

[8]

。

1

脂质体制剂

脂质体

(liposome)

是一种具有类似生物膜结构的磷脂双分

子层小囊泡。最初是在

1965

年由英国科学家

Bangham

和

Standish

等发现的。他们用电镜观察到磷脂分散在水中自然形

成多层囊泡，每层由厚度约为

4

纳米的双分子层组成，囊泡中

央和各层之间被水相隔开

[3]

。

1971

年

Ryman

等人提出将脂质

体用于药物载体，以提高药物靶向性和降低药物的副作用，此

后对其研究日益深入，并逐渐在临床上得到广泛应用。

脂质体作为药物载体，与传统剂型相比，具有许多独特的

优点

[4]

。首先，脂质体的主要成分是生物膜的组成成分磷脂，能

够被生物自身的分解酶代谢降解，不会在体内积累，免疫原性

小、毒副作用小，具有很好的生物降解性和生物相容性。其次，

磷脂分子是典型的双亲分子，由亲水性的头部和疏水性的尾

作者简介谢雨礼，男，博士，哥伦比亚大学合聘助理研究员，

现任扬子江药业集团海尼药物研究所所长，主要

从事新药研究和开发。

E-mail:*****************

修回日期

2010-03-312010-04-07

2

上市的多柔比星脂质体药物

目前国外上市的多柔比星脂质体药物有

2

种：聚乙二醇

（

PEG

）修饰的长效循环脂质体

(PLD)

和非

PEG

修饰的常规脂

质体

(NPLD)

。

PEG

修饰的多柔比星脂质在欧洲（商品名

Cae-

lyx

R

,

楷莱）和美国（商品名

Doxil

R

,

多喜）上市，主要用于

治疗复发性卵巢癌和

AIDS

相关的卡巴氏肉瘤。

2.1

长效循环脂质体

(PLD)

2.1.1Doxil

（多喜）美国

Sequus

公司开发的

Doxil

（多喜）就

是一种

PEG

修饰的多柔比星隐形脂质体，主要用于治疗复

发性卵巢癌，人体免疫缺乏病毒

(HIV)

引起的难治性卡巴氏

收稿日期

---

107

---

抗肿瘤药物多柔比星脂质体

肉瘤（

Kaposi

’

s

，

KS)

，

以及多发性骨髓瘤。

研究表明，多喜在体

内的半衰期高达

50h,

而游离多柔比星的半

衰期只有几十分钟

[9]

。

多喜采用阿尔扎

（

ALZA

）的

STEALTH

R

技术将阿霉素包裹

于

PEG

化的隐形脂质体传递系统中，由于长循环脂质体表

面覆盖着一层

PEG

凝胶，避免了被体内免疫系统识别和吞

噬，多喜可以在体内循环数日，从而提高了多柔比星的抗肿

瘤作用时间。多喜的脂质体粒径小于

150nm

，它可以有效地

穿透肿瘤区的血管，在肿瘤区富集，这样就改变了药物在体

内的分布，降低了毒性，能够显著提高了患者的顺应性。

在罕见的载体相关毒性。如大剂量使用多喜会产生手足综合

征等皮肤毒性，出现这类毒性时，须降低药物的剂量或者增加

给药间隔。使用多柔比星脂质体偶尔会出现（

<5%

）头晕和嗜

睡，所以有上述反应的病人应避免驾车和操作机器。

2.2

非

PEG

修饰的常规脂质体

:Myocet

非

PEG

修饰的多柔比星脂质体目前只有

Elan

公司开发

的多柔比星柠檬酸盐脂质体注射液

Myocet

（又名

Evacet

），主

要用于治疗转移性乳腺癌。规格为每瓶

20mg/10mL

或

50mg/

2.1.2Caelyx

除多喜外，阿尔扎和先灵葆雅公司共同开发

的另一个

PEG

修饰的多柔比星脂质体楷莱（

Caelyx

）于

2003

年被批准上市，在降低阿霉素心脏毒性，改善药代动力学特点

等方面的效果也非常显著

[10]

。

20mL

，也是通过静脉滴注给药，静脉滴注时间一般为

1

小时

以内。给药剂量为

20~50mg

·

m

-2

，给药间隔为

3

周，持续治疗

2009

年，我国自主创新的多柔比星脂质体里葆多，历时

6

年，由上海复旦张江生物医药有限公司成功开发上市，并在厦

门举行的第

12

届全国临床肿瘤大会上宣布，在多种肿瘤的治

疗中，里葆多比普通的阿霉素治疗效果提升

50%

以上，而毒副

作用仅仅是普通阿霉素的

10%

以下。里葆多的开发成功，填补

了国内空白，为患者提供新的选择，减轻了使用昂贵的进口药

物带来的医疗费用负担。

3~6

个月。常见的不良反应包括红细胞和血小板减少、牙龈

出血、鼻出血、呕吐、恶心和腹泻等。

Myocet

发生心脏毒性的

危险比常规多柔比星要小得多。但该药物长期使用后，对心、

肺、肾、骨髓等组织器官的迟发毒性值得注意。另外，长期使

用该药还有引发其他类型肿瘤的风险。与

PEG

修饰的多柔

比星脂质体比较，

Myocet

的膜结构的组成缺少

PEG

的保护，

容易被巨噬细胞吞噬清除，因此其体内半衰期要短得多。

^_^

PEG

修饰的多柔比星脂质体主要药物成分是盐酸多柔

比星，为无菌、半透明的红色混悬液，规格一般为每瓶

20mg/

Doxil

静脉注射后

24

小时内释放其包裹的多柔比星药物少

于

10%

，半衰期达到

50

小时以上，而

Myocet

释放的药物

1

小时内即达到

50%

，

24

小时后高达

90%

。对肿瘤组织的靶向

性，

Myocet

R

10mL

或

50mg/20mL

，是用于单剂量静脉滴注给药的浓缩液。

该药一般用葡萄糖注射液稀释后静脉给药，静脉滴注时间为

也较

Doxil

R

低，因此带来更多的急性毒性。然

R

30

分钟至

1

小时。给药剂量由医生根据肿瘤类型和病人情

·况决定。用于卡巴氏肉瘤时，给药剂量为

20mgm

-2

，给药间隔

为

2~3

周，持续治疗

2~3

个月以产生疗效。为保持一定的疗

效，在需要时可以继续给药。用于治疗复发性卵巢癌或乳腺

癌时，使用的剂量一般为

50mg

·

m

-2

，给药间隔为

4

周，如果病

人能够耐受，持续治疗直至病情稳定，肿瘤不再恶化为止。对

于多发性骨髓瘤，治疗剂量一般为

30mg

·

m

-2

，给药间隔为

3

周，如果病人能够耐受，持续治疗直至产生满意的应答率。

而，手足综合征不良反应

Myocet

较

Doxil

R

要少见

[11]

。

3PEG

修饰的多柔比星脂质体（

PLD

）临床研究进展

PLD

最早见于报道的临床研究是英国皇家利物浦医院在

1987

年发表的一项临床预实验。他们用

PLD

治疗了

6

个肠胃

癌出现肝转移的病人，其中一个病人得到了缓解，而且没有发

现典型的多柔比星诱导的毒性

[12]

。随后展开的一系列

I

期临床

研究发现

PLD

的耐受剂量可以较普通多柔比星大大增加，

3

周最高可以给药

120mg

·

m

-2

，骨髓抑制和中性粒细胞减少是观

察到的主要不良反应

[13]

。根据早期的研究结果，一项

II

临床研

究评价了

PLD

多喜对卵巢癌的治疗效果。

48

个经紫杉醇和铂

类抗肿瘤药物治疗过的卵巢癌病人，每

28

天给予

50mg

·

m

-2

的多喜，总反应率（

OR

）达到

19%

，主要的不良反应为中性粒

R

细胞减少、血小板减少、口腔炎症等

[14]

。随后多项

II

临床研究

发现，使用低剂量

PLD

（

20~40mg

·

m

-2

）能够维持相同的疗效，

但降低了毒副作用。在这些研究中，手足综合征（

PPT

）不良反

应引起了人们的注意。

Markman

等在用

40mg

·

m

-2

PLD

治疗

妇科肿瘤中发现

18%

的病人产生了三级以下的手足综合征

[15]

。

这些研究为进一步开展

PLD

的

Ⅲ

期临床研究在剂量选择和

方案设计上奠定了基础。

在一项关键的

Ⅲ

期临床研究中，

Gordon

等以拓扑替康

2.1.3

长效多柔比星脂质体常见的不良反应

根据有关药物的说明书，长效多柔比星脂质体常见的不

良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能异常、口腔溃疡

等。多柔比星使用后

10

天左右可出现明显的骨髓抑制，故不

管是血液疾病或非血液疾病患者都应进行常规血液检查。使

用多柔比星脂质体后，胃肠道反应包括呕吐、恶心和腹泻也常

发生。肝肾功能异常，脱发也是常见现象，包括干扰胡子的生

长，不过停药后所有的毛发可恢复正常生长。当患者出现口腔

烧灼感的口腔溃疡先兆症状时，应停止使用该药物。虽然多柔

比星脂质体较常规多柔比星心脏毒性小

，但建议常规监测心

电图，特别是已有心功能损害的患者或累积剂量超过

450~

·

500mgm

-2

时须特别小心，超过该剂量水平时，发生不可逆性

充血性心力衰竭的危险性大大增加。另外，抗肿瘤脂质体还存

---

108

---

药学与临床研究

2010

PharmaceuticalandClinicalResearch

(topotecan)

为阳性对照药物，评价了

PLD

在治疗复发性卵巢

癌中的作用

[16]

。在这项研究中，共有

481

位病人入住，其中

7

位病人以前没有进行过化疗，治疗结果没有纳入分析；

474

位纳入分析的病人，

235

位使用拓扑替康治疗，其中肿瘤面

积大于

5cm

的病人占

47%

；对铂类抗肿瘤药物具有抵抗性的

病人占

53%

；

239

位使用

PLD

治疗的病人中这两项指标分别

为

46%

和

54%

。以存活期为主要临床终点，发现拓扑替康和

月。骨髓抑制较为常见，但可通过使用生长素降低。

5.1%

的病

人出现了等级

3

的发热性中性粒细胞减少。未见不合理的非

血液系统毒性。另一项

Ⅱ

期临床研究中

[23]

，每

4

周使用

PLD40mg

·

m

-2

联合异环磷酰胺

(ifosfamide

，

IFO)1700mg

·

m

-2

治疗

6~9

个疗程，

ORR

为

28%

，病情稳定率为

26%

，应答

周期为

6

个月，

OS

为

14

个月。等级

3~4

的贫血，血小板减少

和中性粒细胞减少出现率分别为

7%

、

3%

和

48%

。只有

3%

的

病人出现了等级

3

的发热性中性粒细胞减少。非血液系统毒

性出现率也较低，主要包括恶心呕吐（

3%~4%

），手足综合征

（

2%

）和口腔粘膜炎（

2%

）。这项研究表明

PLD

联合异环磷酰

胺可安全有效治疗卵巢癌，特别是停药周期间隔（

TFI

）为

6~

PLD

两组比较没有显著差异，存活期分别为

56.7

周和

60

周。然而，在对铂类药物具有抵抗性的病人中，

PLD

的治疗效

果明显优于拓扑替康，在这些病人中，

PLD

组的存活期达

108

周，而拓扑替康组只有

71.1

周（

P=0.008

）。在随后

4

年的跟踪

调查中发现，

PLD

治疗的长期存活期稍优于拓扑替康（

62.6

周对

59.7

周，

P=0.05

）。不良反应在两组中都较为常见。但

12

个月的患者。

PLD

用于其它类型肿瘤也有大量文献报道。在一项

Ⅲ

期

临床研究中

[24]

，

509

位转移性乳腺癌患者随机分为两组，分别

用

PLD

（每

4

周

50mg

·

·

m

-2

）和多柔比星（每

4

周

60mgm

-2

）进行

治疗。两组的

PT

和

OS

都没有显著差异。

PLD

组的

PTS

为

6.9

个月，多柔比星组为

7.8

个月，

OS

分别为

21

个月和

22

个月。

然而，多柔比星组的心脏毒性发生率要高得多。以左心室射血

分数

(LVEF)

为指标，在

PLD

组中

10

个病人产生心脏毒性，但

都未见心衰的迹象，而多柔比星组

48

个病人发生

LVEF

降

低，其中

10

人还出现心衰。在乳腺癌的治疗中，手足综合征发

生率有升高的迹象。在一项研究中发现，总共有

48%

的病人出

现了手足综合征，其中

17%

达到等级

3

[25]

。另一项多中心的

Ⅱ

临床研究发现，剂量为

45mg

·

m

-2

，给药间隔从

3

周延长到

4

周，手足综合征发生率可以从

46%

下降到

18%

[26]

。最近，许多

学者还评价了

PLD

联合多西紫杉醇（

docetaxel

）在治疗转移性

乳腺癌中的作用。在一项

Ⅲ

期临床研究中

[27]

，

Sparano

等单独使

·用多西紫杉醇（

60mgm

-2

每

3

周）或多西紫杉醇联合

PLD

（

PLDmg

··

m

-2

，每

3

周多西

mgm

-2

）治疗

751

位患者，直至出现

不能耐受的毒性。相对于多西紫杉醇单独用药组（

n=373

），联

合药物组

TTP

从

7

个月提高到

9.8

个月

(hazardratio0.65,

PLD

的

4

级以上不良反应发生率要低得多，只有

17%

，而拓

扑替康组达到

71%

。

PLD

组最常见的不良反应包括手足综合

征和口腔炎症。基于这项研究，美国

FDA

批准了

PLD

作为二

线药物用于治疗复发性卵巢癌。

另外两项

III

期临床研究比较了

PLD

和吉西他滨（

gemc-

·

itabine

）在复发性卵巢癌中的疗效

[17

，

18]

，剂量分别为

50mgm

-2

和

·

40mgm

-2

。类似地，

Mutch

等人发现两种药物在存活期上并没有

显著差异。但在

Ferrandina

等人的研究中，

PLD

组的总反应率

（

ORR

）为

29%

，明显优于吉西他滨组的

16%

，应答周期

(duration

ofresponse)

两组均为

18

周。

TTP

（

timetoprogress

）指标上，

PLD

和吉西他滨组分别为

16

周和

20

周。而且

PLD

组的生存期略长

于吉西他滨（

56

周对

51

周，

P=0.05

）。两组的不良反应情况基本

^_^

相当。吉西他滨组的中性粒细胞减少出现率（

23%

）明显较

PLD

组高（

6%

），但

PLD

组有

5%

的手足综合征发生率。生活质量

（

QoL

）评价上，

PLD

较吉西他滨也有一定的优势。最近

Sehouli

等报道了在德国进行的一项针对

PLD

药物

Caelyx

的多中心研

究结果。使用剂量每

4

周

40mg

·

m

-2

，

6.9%

得到了完全应答，

20.1%

的病人有部分应答，

37.7%

的病情得到稳定，平均应答周期

为

4.8

个月。

TTP

为

5.8

个月，总存活期（

OS

）达到

16.6

个月。最常

见的血液系统毒性为白细胞减少（等级

3

，

1.6%

）和血小板降低

（等级

3~4

，

0.5%

）。非血液系统毒性主要是皮肤毒性、疼痛和恶

心，发生率分别为

38.8%

、

41%

和

45.9%

。这项研究表明

Cae-

95%Cl,0.55~0.77,P=0.000001)

，

ORR

从

26%

提高到

35%

（

P=

0.0085

），

OS

两组没有显著差异。两组等级

3

以上的不良反应

发生率也类似，分别为

78%

和

72%

。然而，联合药物组出现

24%

的手足综合征发生率，其口腔粘膜炎发生率也明显高于

多西组（

12%

对

1%

）。两组的

LVEF

和心衰等心脏毒性类似，均

为

5%

和

1%

。研究表明，

PLD

联合多西紫杉醇治疗乳腺癌比单

独使用多西紫杉醇更为有效，且不升高心脏毒性，但口腔毒性

更为常见。最近的几项

Ⅱ

期临床研究还尝试了

PLD

联合环磷

酰胺（

cyclophosphamide

）、长春瑞滨

(binorelbine)

、曲妥珠单抗

（

trastuzumab

）等用于治疗转移性乳腺癌，结果表明这些组合安

全有效，并显著降低多柔比星诱导的心脏毒性

[28-30]

。

PLD

治疗

多发性骨髓瘤

[31-33]

，左胸恶性胸膜间皮瘤

[34]

，继发性淋巴瘤

[35]

，

胶质母细胞瘤

[36]

等罕见肿瘤的临床研究也多见报道，

PLD

为这

类患者也带来了新的希望。

lyx

是治疗晚期卵巢癌的理想的选择

[19]

。

2009

年

Pignata

等报

道了

PLD

联合卡铂（

Carboplatin

）治疗晚期卵巢癌的

III

期临

床研究初步的疗效结果

[20]

。结果

PLD

（每

3

周

30mg

·

m

-2

）联

合卡铂

(AUC5)

治疗

6

轮后，总反应率达到

68%

，其中完全缓

解率（

CR

）

28%,

部分缓解率为

(PR)20%

。还有

20%

的患者病

情达到稳定。这项结果表明，

PLD

联合卡铂有希望作为一线

药物治疗晚期卵巢癌。

有意思的是，在一项

Ⅲ

期临床研究中，

Markman

等发现，

PLD

联合卡铂还可以降低铂类药物诱导的过敏反应（

hyper-

sensitivity

）。在这项研究中，单独使用卡铂

30%

的病人发生了

过敏反应，而联合组没有出现，出现这一现象的原因目前还

不清楚

[21]

。

PLD

联合磷酰胺类药物治疗铂类或紫杉醇抵抗性

的卵巢癌，也显示了较好的疗效。一项

Ⅱ

期临床研究显示

[22]

，

4

非

PEG

修饰的多柔比星脂质体（

NPLD

）临床研究进展

到目前为止，对转移性乳腺癌的治疗还没有公认的理想

治疗药物。虽然临床使用阿霉素产生危险的心脏毒性，但阿

霉素或含有阿霉素的组合仍是临床上最常见、最有效的转移

性乳腺癌治疗药物。

NPLD

与传统的阿霉素相比，疗效相当，

39

个病人通过

canfosfamide

剂量为

960mg

·

m

，

PLD50

-2

·

mgm

每

4

周的

4

个疗程的治疗，

ORR

达到

27.8%

，病情稳

-2

定率为

80.6%

，无进展存活期（

PFS

）为

6

个月，

OS

为

17.8

个

---

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抗肿瘤药物多柔比星脂质体

但心脏毒性大大降低，自首个药物

Myocet

上市，广泛应用于

转移性乳腺癌的治疗，其临床研究也日渐深入。

Leonard

等

[11]

对

2009

年以前报道的

NPLD

临床研究结果进行了全面综

述，本文将只对

2009

年报道的几项最新研究结果作一简单

的介绍。

Schmid

等用

NPLD

（

60mg

·

m

-2

每

3

周）和多西紫杉

醇（

75mg

·

m

-2

每

3

周）治疗

51

个转移性乳腺癌患者

8

个疗

程，发现总应答率为

50%

，

78%

的病人有不同程度的临床效

果，应答周期为

12

个月。

TTP

和

OS

分别为

10

个月和

25

个

月。不良反应为常见的单独用药相关的毒性。除

5

个病人发

生

LEVF

变化外，未见明显心脏毒性，结论是

NPLD

联合多

西紫杉醇对转移性乳腺癌患者有很好的耐受性和疗效

[37]

。在

一项针对

LVEF

基线大于

50%

的

HER-2

高度表达乳腺癌患

者的临床研究中，

HER-2

单抗曲妥珠联合

NPLD

和紫杉醇治

疗取得了成功

[38]

。共

69

个病人参加了这项研究，

NPLD

和紫

杉醇使用的剂量分别为

50mg

·

m

-2

每

3

周和

80mg

·

m

-2

每

周。在

6

个疗程中，前

18

周每

3

周检查一次

LVEF,

以后每

8

周检查一次。结果发现，

17%

的病人产生了无症状的

LVEF

下

降，

9

周后

LVEF

恢复到大于

50%

，其余病人的

LVEF

在

44%

~49%

的范围内。没有病人发生心衰的迹象。在这项研究中，

总应答率高达

98.1%

，

TTP

为

22.1

个月，因此这种治疗方案

对

HER-2

高度表达乳腺癌患者十分有效，且没有明显心脏

毒性。另一项研究

[39]

，

DelBarco

等评价了

NPLD

药物

Myocet

联合吉西他滨作为一线药物治疗转移性乳腺癌。

53

个患者

每周给予

900mg

·

m

-2

吉西他滨，每

3

周给予

80mg

·

m

-2

的

Myocet

，结果发现总应答率达到

51.1%

，

29.8%

的患者病情得

^_^

到稳定。主要的不良反应为中性粒细胞减少（等级

3~

4

，

48%

），其他副反应，如恶心呕吐，比较温和，发生率较低。

特别值得一提的是，尽管

36%

的病人以前使用过阿霉素，但

所有病人未见明显心脏毒性。因此，这个组合对用阿霉素治

疗过的患者是安全有效的。

5

小结

多柔比星脂质体临床应用具有多方面的优势，包括增加

组织器官的靶向性、减少心脏毒性等不良反应、提高治疗指

数、增加药物溶解度、保护药物在体内的稳定性或提高患者

顺应性等，使其较母体药物具有更好的疗效和耐受性。当然，

由于脂质体载体引起药物组织分布的改变，脂质体剂型的药

物可能会产生新的毒副作用，如

Doxil

带来的皮肤毒性、手足

综合征和口炎、咽炎也不容忽视，临床上应利用降低药物的

剂量或者增加给药间隔等方法加以解决。随着各种新型脂质

体的应用，如热敏脂质体、

pH

敏感脂质体、磁性脂质体、主动

靶向脂质体等，使脂质体领域的发展日新月异。美国

Celsion

公司开发的首个热敏多柔比星脂质体药物

ThermoDox

已经

进入临床研究，主要用于治疗肝癌，这种脂质体药物将更具

低毒、靶向、高效的效果，成功上市后必将进一步推动抗肿瘤

治疗的发展，给广大患者带来福音

[40]

。

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