肿瘤相关巨噬细胞的脂质代谢重编程

四川大学学报（医学版）2021，52(1) :45-49

J

Sichuan

Univ

(

Med

Sci

)

doi

: 10.12182/2

肿瘤相关巨噬细胞的脂质代谢重编程+

赵昆，时荣臣，缪洪明4

中国人民解放军陆军军医大学

(

第三军医大学

)

基础医学院生物化学与分子生物学教研室（重庆

400038)

【摘要】

肿瘤相关巨唾细胞(tumor associated macrophages, TAMs)是实质肿瘤中最常见的间质细胞类型之一，且与

肿瘤微环境的免疫抑制状态有着紧密联系，并促进肿瘤的恶性进展。TAMs内的代谢发生了重编程，并且参与调控其自身

的极化以及相应的功能表型。本文详细论述了 TAMs中包括三酰甘油、脂肪酸及其衍生物、胆固醇和磷脂在内的脂质代

谢重编程以及它们对肿瘤进展的调控。然而，肿瘤细胞与肿瘤微环境间质细胞的代谢极具异质性。肿瘤细胞与间质细胞

之间脂代谢重编程的异同点以及重编程如何调控细胞活性的机制值得深人探索。同时，综合考虑肿瘤不同的组织类型、

不同的发展阶段，精准靶向干预TAMs脂质代谢重编程，促进TAMs向Ml样巨噬细胞极化，将成为代谢调节肿瘤免疫治疗

的新策略。

【关键词】

肿瘤相关巨噬细胞 免疫抑制 脂质代谢重编程 肿瘤进展

ZHAO Kun, SHI Rong-chen,

A Review of the Lipid Metabolism Reprogramming in Tumor Associated Macrophages

University (Third Military Medical University)y

Chongqing 400038, China

MIAO Hong-mingA. Department of Biochemistry and Molecular Biologyy School of Basic Medicine, Army Medical

ACorrespondingauthor,E-mail:*********************

【

Abstract

】

Tumor associated macrophages (TAMs) are one of the most common types of stromal cells in solid

tumors. They are closely related to the immunosuppressive status of tumor microenvironment and potentiate the

malignant progress of tumors. Studies have shown that metabolism in tumor associated macrophages has been

reprogrammed and involved in the regulation of their own polarization and corresponding functions and phenotypes.

Metabolic reprogramming refers to the alteration of key enzymes activity, substrate and its associated metabolites’

concentration in a certain metabolic pathway, which accounts for the disorder of original metabolic states. In this paper,

we mainly concentrated on the lipid metabolic reprogramming of TAMs, including triglycerides, fatty acids and their

derivatives, cholesterol, phospholipids, and their regulations on tumor progression. However, the metabolism of tumor

and tumor microenvironment cells is highly heterogeneous. It is worthy of further exploration on the similarities and

differences of lipid metabolism reprogramming between stromal cells and tumor cells, and the mechanism of how

reprogramming modulates cell activity. It will be a new strategy for immunotherapy of tumor with metabolic intervention

to accurately target the lipid metabolism reprogramming of TAMs, so as to promote the polarization of TAMs to Ml like

macrophages, when synthetically considering the diverse types of tumors and different stages of development.

[Keywords]

reprogramming

Tumor associated macrophages Immunosuppression Lipid metabolism

Tumor progression

向进行展望。

肿瘤相关巨唾细胞

（tumor

associated

macrophages

,

TAMs

), —般指实体肿瘤微环境中的巨噬细胞，在实体肿

瘤内浸润的髓源细胞中占有最大比例，并与癌症患者的

不良预后密切相关。

TAMs

具有很强的可塑性，容易被其

所处的环境诱导而极化成不同的类型。在肿瘤环境的应

激驯化下,

TAMs

大多表现为促癌作用，如刺激肿瘤细胞

增殖、转移和血管生成。代谢重编程是巨噬细胞活化的

基础=肿瘤微环境

TAMs

往往发生代谢重编程，以确保自

身存活和肿瘤的恶性进展。近年来，

TAMs

代谢重编程具

体机制的研究取得了一定进展。本文将着重对

TAMs

脂质代谢重编程的进展进行阐述，并对其未来的研究方 *

*

国家自然科学基金

(No. 81872028

)资助

A

通信作者，

E-mail:*********************

1 TAMs与肿瘤微环境的免疫抑制

巨唾细胞在白介素(

interleukin

,

IL

)-12、肿瘤坏死因子

a(tumor

necrosis

factor

-

a

,

TNF

-

a

)和干扰素

YGnterferon

-

Y

，

IFN

-

y

)、细菌脂多糖(

lipopolysaccharide

,

LPS

)等刺激下

表现为

Ml

型，并具有促炎、抗瘤效应。相反，

IL

-4、

IL

-

10、集落刺激因子1、转化生长因子

PUtransforming

growth

factor

-

pl

,

TGF

-(3

l

)等因子促进巨唾细胞极化为

M

2型，发挥抗炎、促瘤作用"1。然而，受所处环境动态、

持续性的影响，巨噬细胞表型和功能极具异质性，难以极

化为理想的

Ml

、

M

2型12|。

TAMs

可以迅速适应肿瘤微环

境的变化,在功能上接近但不完全等同

M

2样巨噬细胞表

46四川大学学报(医学版)

第52卷

型,并促进微环境免疫抑制与肿瘤进展

m

。

TAMs

介导的

免疫抑制主要与微环境中浸润的

T

细胞的种类、功能相

关。

TAMs

可通过至少3种机制直接抑制细胞毒性

T

淋巴

细胞

(cytotoxic

T

lymphocytes

,

CTL

)的免疫功能介导免疫

抑制141:①通过表达免疫检查点如程序性细胞死亡配体

l(programmed

cell

death

1

ligand

1，

PD

-

L

1)、

B

7-

H

4(

B

7家

族的重要成员，又称为含

V

-

set

域

T

细胞激活抑制因子1)

与

CTL

相互作用，负性调控

CTL

的免疫功能，削弱其抗瘤

效应;②分泌免疫抑制因子

IL

-10、

TGF

-(3造成

CTL

失能;

③通过代谢途径调节某些能影响

CTL

活性的代谢产物的

表达，如

TAMs

高表达精氨酸酶1用以分解

CTL

发挥抗瘤

活性所必须的

L

-精氨酸。除此之外，

TAMs

还可以通过招

募免疫抑制细胞(如

Treg

细胞）、限制树突状细胞抗原递

呈功能、调节血管结构以及细胞外基质来阻碍

CTL

向微

环境的募集等间接途径，影响

CTL

发挥免疫功能，从而造

成肿瘤细胞的免疫逃逸与微环境的免疫抑制[4]。

2 TAMs三酰甘油代谢重编程与肿瘤进展

三酰甘油的分解涉及以下几个重要的酶:脂肪三酰

甘油脂肪酶

(adipose

triglyceride

lipase

,

ATGL

)、

ATGL

共

激活因子5

(abhydrolase

domain

containing

5,

ABHD

5)、

激素敏感性脂肪酶（

hormone-sensitive

lipase

,

HSL

)和

单甘油醋脂肪酶

(monoglyceride

lipase

,

MGLL

)[S|。研究

指出，相比于脾脏来源的巨噬细胞，结直肠癌

TAMs

中

ABHD

5显著高表达，通过

C

/

EBPe

信号通路，抑制自身亚

精胺合酶表达，导致亚精胺的产生减少，从而消除

TAMs

来源的亚精胺对结直肠癌细胞的增殖抑制作用161。

出乎意料的是，单细胞测序表明结直肠癌

TAMs

中

ABHD

5

的表达存在异质性。高表达

ABHD

5的

TAMs

促进肿瘤的

生长(促进转移的能力不明显)，而低表达

ABHD

5的

TAMs

则倾向于促进肿瘤细胞的转移。机制研究表明，结直肠

癌

TAMs

中

ABHD

5 通过核因子

(neuclear

factor

,

NF

)-

k

B

通

路,导致基质金属蛋白酶9表达降低，从而抑制结直肠癌

细胞肺转移

m

。还有研究发现，

MGLL

,在结直肠癌

TAMs

中低表达，直接造成

TAMs

内脂质积聚。2-花生四

稀醇甘油(2-

arachidonoylglycerol

, 2-

AG

)是内源性大麻素

2

(cannabinoid

2,

CB

2)受体的配体，也是

MGLL

催化分解

的底物。

CB

2和

Toll

样受体4

(Toll

like

receptors

4,

TLR

4)

在

TAMs

中于空间上相互靠近，存在着蛋白-蛋白相互作

用。当

CB

2信号被2-

AG

激活时，

TAMs

中

TLR

4信号途径

可以被

CB

2-

TLR

4蛋白间相互作用抑制。因此，

TAMs

的

MGLL

低表达,2-

AG

分解受限，堆积的2-

AG

激活

CB

2信

号，从而阻遏了

TLR

4信号，导致

TAMs

向

M

2样表型极化171。

ABHD

5除具有辅助激活

ATGL

的作用外，也被定义为一

种抑癌因子，在结直肠癌细胞中呈低表达，通过增强无氧

糖酵解和上皮间质转化促进癌细胞恶性进展18]。而在结

直肠癌

TAMs

中，

ABHD

5的表达上调，通过抑制亚精胺这

一中间介质的表达来促进肿瘤的发展。因此，肿瘤微环

境中肿瘤细胞与

TAMs

在脂代谢方面拥有相反的脂质代

谢重编程。看似矛盾,在肿瘤微环境反而恰到好处，反映

了

TAMs

被肿瘤细胞成功“策反”。通过代谢重编程，

TAMs

—方面避免了在营养匮乏的微环境中参与营养物

质“争夺”;另一方面则“被动”地改变功能表型，更倾向于

朝着具有促瘤效应的

M

2型极化。

3 TAMs脂肪酸及其衍生物的代谢重编程

与肿瘤进展

Ml

型巨噬细胞更加倾向于糖酵解快速提供能量，并

分泌大量的乳酸。然而

M

2型巨噬细胞往往表现出增强

的脂肪酸氧化磷酸化能力，产生大量

ATP

作为重要的能

量来源

m

。

TAMs

通常具有

M

2样巨噬细胞的表型，其内在

的脂肪酸代谢重编程需要进一步探索。研究表明191，来源

于人类黑色素瘤以及结直肠癌的

TAMs

通过清道夫受体

CD

36摄取大量脂质来维持增强的脂肪酸氧化，并以此作

为细胞能量代谢的主要来源。增强的脂肪酸氧化又通过

STAT

6磷酸化促进

Mnrl

、7^

m

2、

Argl

等基因的表达以维

持

TAMs

的

M

2样表型，从而促进肿瘤进展。过氧化物酶

体增殖物激活受体

（peroxisome

proliferator

activated

receptor

,

PPAR

)信号通路可促进巨噬细胞的脂肪酸氧

化"°111。

WU

等1121发现肝细胞癌

TAMs

受体相互作用蛋白

激酶3

(receptor

interacting

protein

kinase

3,

RIPK

3)表达

下调，通过抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1切割

PPAR

,导

致

PPAR

通路激活，增强脂肪酸氧化能力，促进

TAMs

向

M

2样巨噬细胞活化。国内学者还发现卵巢癌干细胞可

通过PPAR

y

/NF-

k

B促进

TAMs

向

M

2极化此外

，TAMs

增强的脂肪酸氧化还可以促进肿瘤细胞的侵袭力。研究

人员发现肝细胞癌来源的

TAMs

通过产生活性氧

(reactive

oxygen

species

,

ROS

)促进

IL

-1(3分泌，从而支持肝癌细胞

体外侵袭能力，而阻断脂肪酸氧化可以削弱

TAMs

的这一

效应丨141。

多不饱和脂肪酸（如花生四烯酸)衍生物如前列腺

素、血栓噁烷等，具有很强的生物活性。大量研究表明,

前列腺素与肿瘤细胞的增殖、转移、免疫逃逸等密切相

关丨丨5.171。程序性细胞死亡受体

l(programmed

cell

death

1，

PD

-1)及其配体

PD

-

L

1所介导的免疫抑制在肿瘤进展

中起着关键作用|18]。

PRIMA

等11〜发现膀胱肿瘤来源

第1期

赵昆等:肿瘤相关巨噬细胞的脂质代谢重编程

47

的

TAMs

高表达

PD

-

L

1，进一步分析表明前列腺素

E

2

(prostaglandin

E

2,

PGE

2)形成酶

（cyclooxygenase

2,

COX

2)和微粒体

PGE

2合酶 1

(microsomal

PGE

2

synthase

1

,

mPGESl

)在

TAMs

中显著高表达,并分泌大量的

PGE

2。

通过药物抑制

COX

2、

mPGESl

或者在

TAMs

过表达

PGE

2降解酶15-羟基前列腺素脱氢酶可以抑制

TAMs

PD

-

L

1的表达[19]。因此，靶向

PGE

2代谢有助于缓解

TAMs

PD

-

L

1介导的免疫抑制。

BIANCHINI

等121)1也发现

COX

2在人

类原位黑色素瘤

TAMs

中呈高表达,并可作为黑色素瘤进

展的有效生物标记。白三烯也是一种重要的脂肪酸衍生

物,5-脂氧合酶(5-

lipoxygenase

, 5-

LO

)是白三稀合成的关

键酶。研究发现，人类乳腺癌

TAMs

中5-

LO

表达降低，造

成白三烯合成减少，招募效应

T

细胞的能力下降，从而有

利于肿瘤进展|211。此外，15-脂氧合酶-2(15-

lipoxygenase

-

2, 15-

LOX

2) 在人肾细胞癌

TAMs

表达上调。 15(

S

)-羟基

二十碳四稀酸〔15(

S)-hydroxyeicosatetraenoic

acid

,

15(

S

)-

HETE

〕是 15-

LOX

2的代谢产物〇

TAMs

通过 15-

LOX

2/

15(5)-^1£丁£通路产生大量的免疫抑制性细胞因子11^-

10。抑制15-

LOX

2活性可显著降低肾细胞癌

TAMs

中

IL

-

10的表达，从而削弱

TAMs

介导的免疫抑制％。

月旨肪酸结合蛋白

（fatty

acid

binding

protein

,

FABP

)在

脂肪酸的代谢、细胞内定位等方面起着重要作用，并且也

参与肿瘤（如恶性胶质瘤）的发生发展123~。

FABP

在

TAMs

中的表达及其与肿瘤的进展也有相关报道。有研

究指出，表皮脂肪酸结合蛋白

(epidermalfatty

acid

binding

protein

,

E

-

FABP

)在小鼠乳腺癌丁

AMs

中显著高表达，并

且以调控脂滴形成的方式促进

IFN

-

p

的产生，从而招募效

应细胞(特别是

NK

细胞)，抑制肿瘤进展|2S|。与此一致的

是

，一

种名为

H

-05的化合物作为新型

E

-

FABP

激活剂可显

著促进

TAMs

脂滴的形成和

IFN

-

p

的产生，提高

TAMs

的肿

瘤抗原递呈能力以及

CD

4-

T

、

CD

8+

T

细胞的浸润能力，并

抑制小鼠

E

0771乳腺肿瘤进展1

M

|。此外，脂肪细胞/巨噬细

胞脂肪酸结合蛋白（

adipocyte/macrophage

fatty

acid

binding

protein

,

A

-

FABP

)特异性地在小鼠/人类乳腺癌

F

4/8(

TCDllb*MHC

II

-

Ly

6

CTTAMs

中呈高表达，通过

NF

-

KB

/

miR

-29

b

/

IL

-6/

STAT

3通路促进乳腺癌细胞增殖与转

移|271。由此看来，不同的脂肪酸结合蛋白在肿瘤发生发

展方面具有不同的生物学功能，其中具体的机制有待更

深人地阐明。

4 TAMs胆固醇代谢重编程与肿瘤进展

膜胆固醇主要参与脂质筏这一结构的组成，在调控

信号传导及随后的细胞功能方面发挥关键作用|281。例

如，高密度脂蛋白介导小鼠和人类原代巨噬细胞膜胆固

醇被动耗竭和脂质筏结构破坏，可通过激活

PKC

/

NF

-

k

B

/

STATI

轴增强

TLR

诱导的信号传导，从而增加巨噬细

胞炎症细胞因子(如

TNF

-

a

)的表达|281。胆固醇代谢重编

程在

TAMs

中的表现近年来也有研究。

GOOSSENS

等1291

发现，卵巢癌细胞通过透明质酸介导

TAMs

膜胆固醇外

流，以依赖

STAT

6以及

PI

3

K

的方式促进

TAMs

向

M

2样巨

噬细胞活化与肿瘤进展。另外，三磷酸腺苷结合盒转运

蛋白

Gl(ATP

binding

cassette

transporter

,

ABCG

1)是调节

细胞胆固醇稳态的

ABC

转运蛋白家族的成员，也可以介

导膜胆固醇外流

w

。研究发现在

MB

49膀胱癌或

B

16

F

1黑

色素瘤来源的

TAMs

中

ABCG

1表达缺失，并通过

NF

-

k

B

P

65通路促进

TAMs

向

Ml

样巨噬细胞活化，表现出对肿瘤

细胞增强的细胞毒作用，抑制肿瘤增殖|311。因此，耗竭

TAMs

膜胆固醇含量介导

TAMs

向

Ml

样巨噬细胞活化，也

许会成为未来肿瘤治疗的新方向。除膜胆固醇的外流,

胆固醇代谢物27-经基胆固醇（27-

hydroxycholesterol

,

27-

HC

)在

TAMs

的活化方面也有一定作用。27-

HC

合酶

CYP

27

A

1在小鼠乳腺癌来源的

TAMs

中显著上调，导致

27-

HC

显著高表达。27-

HC

不仅可以促进雌激素受体阳

性乳腺癌细胞增殖，还可以促进

TAMs

分泌

CCL

2等趋化

因子招募更多的单核细胞。后者在肿瘤细胞的影响下极

化为

M

2样巨噬细胞(

TAMs

)并高表达27-

HC

,进一步上调

肿瘤微环境中27-

HC

的含量，从而形成恶性的正反

馈|321。总之，肿瘤微环境中胆固醇相关代谢重编程值得

进一步探索。

5 TAMs磷脂代谢重编程与肿瘤进展

磷脂可分为甘油磷脂和鞘磷脂两大类，参与细胞结

构的组成以及充当某些通路中的信号分子。巨噬细胞磷

脂代谢的变化也影响它们的功能表型。例如，1-磷酸鞘

氨醇能通过

IL

-4信号介导巨噬细胞

M

2样极化|331。再者,

鱗脂酰丝氣酸的氧化产物(〇

x

-

phosphatidylserine

,

ox

-

PS

)

可以通过抑制

LPS

诱导的丨

NK

磷酸化和NF-

k

B核转位减

弱巨噬细胞炎症信号|3<|。那么，

TAMs

中磷脂代谢又会

发生怎样的重编程呢？溶血憐脂酸

（lysophosphatidic

acid

,

LPA

)可由分泌型隣脂酶

A

1或

A

2

(secretory

phospholipaseAl

/

A

2,

sPLAl

或

sPLA

2)及溶血憐脂酶

Autotaxin

(

ATX

)介导产生,在肿瘤的生长、侵袭、转移等

方面具有重要作用|35 37]。研究发现,晚期浆液性卵巢癌患

者腹水中

LPA

含量明显上调，并与患者早期疾病复发密

切相关。卵巢癌

TAMs

来源的

LP

A

是腹水中

LPA

含量升高

的主要贡献者，得益于

TAMs

磷脂酶

PLA

2以及

ATX

显著

48

四川大学学报(医学版)

第52卷

表达，而升高的

LPA

又进一步增强了卵巢癌细胞的侵袭

能力135]。我们之前的研究也发现138|:

LPA

还可以通过

TAMs

上的

LPA

受体1/3经

p

38/

p

65途径促进

TAMs

向

Ml

样

巨噬细胞活化。在这项研究中，具有将

LPA

代谢为磷脂

酸功能的溶血磷脂酸酰基转移酶6,也称为酰基甘油-3-磷

酸-0-酰基转移酶4(3<：7181)^61"〇1-3-卩1105卩11316〇-

acyltransferase

4,

Agpat

4),其在结肠癌细胞高表达，引起

肿瘤微环境中

LPA

含量降低，导致

TAMs

向

Ml

样极化的

刺激信号缺乏，最终促进肿瘤恶性进展。另外，磷脂合成

与

TAMs

促瘤活性也有一定关系。1^801^等[391发现甲

状腺癌和神经母细胞瘤

TAMs

中鞘磷脂和磷脂酰乙醇胺

合成增加，并且

M

2样巨噬细胞表型的标志（

CD

206、

CD

163和

MerTK

)以及

ROS

表达上升。

ROS

被认为有助于

维持甲状腺细胞癌变后续阶段基因组的不稳定性|4'从

而促进甲状腺癌的发展。抑制甲状腺癌

TAMs

的脂肪酸

合酶，导致鞘磷脂和磷脂酰乙醇胺合成减少，同时也显著

抑制

TAMs

来源的

ROS

产生，因此减弱了

TAMs

的促瘤活

性1391。目前

TAMs

磷脂代谢重编程的相关报道较少，但磷

脂代谢与

TAMs

活化之间的相互作用仍然是广大科研工

作者的研究热点。

6展望

综上所述,

TAMs

脂代谢重编程可以调节自身的表型

与功能，从而表现促瘤或者抗瘤的效应。因此，干预脂代

谢促进

TAMs

向

Ml

样巨噬细胞极化有望成为一种极具潜

力的肿瘤治疗策略。然而，这一干预策略的实施还有诸

多问题需要进一步解决。首先，肿瘤及肿瘤微环境细胞

的代谢极具异质性。同一条代谢通路或者同一个代谢靶

点，在不同的细胞中实施干预，可能具有一致或者完全相

反的肿瘤干预效果。其次,在不同肿瘤类型之间或者同

一肿瘤不同亚型、甚至同一肿瘤不同发展阶段，脂代谢的

特征也不尽相同。再次，肿瘤细胞及间质细胞如何发生

脂代谢重编程以及重编程调控细胞活性的机制，还有待

更全面深人的探究。因此，迫切需要在

TAMs

与肿瘤细胞

之间，甚至是微环境中其他间质细胞之间挖掘更精准的

靶向

TAMs

代谢途径的新方法，从而更好地发挥代谢重编

程在肿瘤治疗方面的作用。

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(2020 - 11 - 03

收稿

，2020 - 12 - 10

修回）

编辑吕熙

作者简介

H

缪洪明，博士、副教授，现任陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院生物化学与分子生物学教

研室副主任、生物化学与分子生物学专业以及免疫学专业博士研究生导师，兼任重庆大学生物学专业

博士研究生导师。主要研究方向为代谢免疫与肿瘤微环境。人选重庆市青年拔尖人才及陆军科技英

才。任重庆市免疫学会代谢免疫专委会秘书长，中国抗癌协会肿瘤代谢专委会青委会全国委员、代谢

免疫学组全国委员、代谢微环境全国学组组长(筹委会）。任•/#&0«£■〇/

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杂志副主编，

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编委。担任国家自然科学基金评审专家。先后主持国家自然科学基金、重庆市

等课题10余项，发表论文40余篇。获重庆市科技进步二等奖、中国生物化学2018青年科学家论坛一等奖。