SGOASCO临床实践指南:新诊断晚期卵巢癌的新辅助化疗

SGOASCO临床实践指南：新诊断晚期卵巢癌的新辅助化疗

张师前按：美国妇科肿瘤学会和临床肿瘤学会于2016年8月8日联合公布了《2016

ASCO/SGO临床实践指南：初诊晚期卵巢癌的新辅助化疗》。该指南以主要相关随机对照临床试验（RCTs）为依据，指出在总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression free survival，PFS）方面，NACT和ICS不逊于PCS和常规术后化疗，并降低了围手术期并发症发生率和死亡率。该指南为妇科肿瘤临床医生在应用NACT和ICS治疗IIIC或 IV期卵巢上皮性癌的选择方面提供了指导，现将主要内容提供给大家，由于译校者水平所限，译文定有不妥之处，还请予以批评指正。

摘要

目的：就IIIC或 IV期卵巢上皮癌女患者中应用新辅助化疗和间歇型肿瘤细胞减灭术为临床医生提供指导。方法：妇科肿瘤学会和美国临床肿瘤学会召集了专家小组并进行了文献系统综述。结果：四项III期临床试验构成了建议的主要证据基础。已发表的研究表明对于选定的IIIC期或IV期上皮性卵巢癌女性，就总体生存期和无进展生存期而言，新辅助化疗和间歇型肿瘤细胞减灭术是不逊于初次肿瘤细胞减灭术和辅助化疗的，并且与围手术期低发

病率和死亡率相关。 建议：1、所有疑诊IIIC期或IV期上皮性卵巢癌的患者应由妇科肿瘤专家评估。2、临床评估手段包括盆腹腔CT和胸部影像检查（CT首选）。3、存有围手术期并发症高危因素或肿瘤细胞减灭术后残余病灶<>。4、适于行PCS且有完整切除病灶可能的患者，选择NACT或PCS都是可行的。但是如患者能够耐受手术，且经过术前评估，行PCS术后残余病灶<>

引言

近75%的卵巢癌女性患者在就诊时即被诊断为晚期病变（国际妇产科联合会[FIGO] IIIC期或IV期）。初次肿瘤细胞减灭术（PCS）联合化疗已成为这些妇女的标准治疗方式。然而，近期的两个随机临床试验（RCTs）在晚期卵巢癌女性患者中对PCS联合化疗和新辅助化疗（NACT）联合间歇型肿瘤细胞减灭术和辅助化疗进行了比较。这些试验表明就无进展生存率和总生存率而言，NACT是不逊于PCS的，并且治疗相关的并发症和死亡率更低。然而，这两个试验均已因总的中位生存时间、平均手术时间以及最佳的肿瘤细胞减灭术率低于预期而被批评。PCS和NACT的选择仍存在争议。该指南旨在为临床医生提供关于在治疗IIIC期或IV期卵巢上皮癌中应用NACT联合间歇型肿瘤细胞减灭术与初次肿瘤细胞减灭术联合化疗的比较信息。

主要内容

指南问题：

就在IIIC或 IV期卵巢上皮癌女患者中应用新辅助化疗和间歇型肿瘤细胞减灭术为临床医生提供指导。

目标人群：

新诊断的或疑似是IIIc或 IV期卵巢上皮癌、输卵管癌或原发腹膜癌女性。

目标读者：

妇科学和肿瘤学家及卵巢癌晚期女性。

方法：

召集专家小组会议，形成基于文献系统综述的临床实践指南。

要点：

建议1.1 对所有疑为IIIC 或IV期浸润性卵巢上皮癌女患者初始治疗前，应先经妇科肿瘤学医师评估，明确是否有必要进行初次细胞减灭术。（类型：循证；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强。）

建议1.2 主要的临床评价应该包括腹部和盆部的强化CT和胸部影像学检查（CT首选），以评估病变的范围和手术切除的可能性。应用其他工具以完善评估，可能包括腹腔镜评估或其他影像学检查（如[18F]氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描PET扫描[FDG-PET]或磁共振弥散加权成像[MRI]）。（类型：非正式的共识；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中度。）

建议2.1 对于围手术期风险预测高或细胞减灭达到1cm以下的可能性小（理想的是无可见病灶）的患者，应接受新辅助化疗。（类型：循证；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中度。）

建议2.2 在咨询妇科肿瘤专家和（或）肿瘤科的妇科专家后，可决定哪些患者不适于接受药物或手术治疗。（类型：非正式共识；利大于弊；证据质量：中等；建议强度:中度。）

建议3.1 对适于行初次肿瘤细胞减灭术且有潜在可切除病灶的患者，是行新辅助化疗还是初次肿瘤细胞减灭术，基于III期随机对照临床试验的数据，该试验表明就无进展生存率和总生存率而言，新辅助化疗不逊于初次肿瘤细胞减灭术。新辅助化疗围手术期及术后并发症和死亡率更低，住院时间更短，但初次肿瘤细胞减灭术在所选的患者中可能有更高的生存率。（类型：循证；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中度。）

建议3.2 对于细胞减灭达到1cm以下的可能性大（理论上病灶不可见），发病率可接受的女患者，更推荐采用初次细胞减灭术，而不是新辅助化疗。（类型：证据为基础；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中度。）

建议3.3 对于适于初次肿瘤细胞减灭术，但妇科肿瘤医师认定细胞减灭达到1cm以下可能性不大的患者（理想的是无可见病灶），更推荐新辅助化疗，而不是细胞减灭术。新辅助化疗围手术期及术后并发症和死亡率更低，住院时间更短。（类型：循证；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中度。）

建议4 在新辅助化疗进行前，所有患者需有组织学证据（核心活检首选）。在特殊情况下，当活检不能进行时，细胞学证据结结合CA125与癌胚抗原（CEA）比例＞25也可用于证实初步诊断和排除非妇科癌症。（类型：非正式共识；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中度。）

建议5 对于新辅助化疗，建议铂类联合紫杉醇。然而，包含一个铂剂的个体化替代方案也可选择。（类型：循证；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中度。）

建议6 对于行新辅助化疗有反应或病情稳定的患者，间歇型肿瘤细胞减灭术应在不超过四个周期的新辅助化疗后进行。手术时间选择尚无前瞻性的评估，但可能是基于以患者为中心的因素进行考虑。（类型：非正式共识；利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：弱。）

建议7 有进展性疾病的患者新辅助化疗预后较差。治疗选择括替代化疗方案，临床试验和/或停止积极的癌症治疗并开始临终关怀。总的来说，除非以缓解症状为目的（例如肠梗阻缓解），否则手术几乎没有作用且不推荐。（类型：循证；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强。）

ASCO和SGO认为癌症临床试验是进行医疗决策和提高癌症的治疗的重要方法，所有的患者都应有机会参与。

指南问题

该临床指南解释了以下临床问题：

（1）对所有疑似或新诊断为IIIC或 IV期卵巢上皮癌的女患者应进行何种临床评估？

（2）哪类病例和疾病特征应该作为判断是否可行初次肿瘤细胞减

灭术的标准？（3）在新诊断为IIIc或 IV期卵巢上皮癌，适宜行初次肿瘤细胞减灭术且有潜在的可切除病灶的女患者中，如何比较新辅助化疗和初次肿瘤细胞减灭术对无进展生存期、总生存期，围手术期的发病率和死亡率的影响，以及应该如何应用这些信息选择初始治疗？

（4）对所有疑似或新诊断的IIIC期或IV期卵巢上皮癌患者，在行新辅助化疗前，应该应用何种附加临床评估？

（5）对于要接受新辅助化疗的IIIC期或IV期卵巢上皮癌女患者，最佳的化疗方案是什么？

（6）在行新辅助化疗的患者中，间歇型肿瘤细胞减灭术的时间安排或间歇型肿瘤细胞减灭术之后化疗周期的数量是否会影响治疗的安全性和疗效？

（7）对于有进展性疾病的患者，在新辅助化疗中有何种治疗选择？

方法

指南开发过程：

召开了四次专家小组会议。要求作者考虑现有证据，促进指南开发，提供关键审查，并确定指引建议。专家小组的成员负责审查和批准指南的倒数第二个版本，该版本术后进行了外部审查并提交妇科肿瘤学杂志和临床肿瘤学杂志（JCO）用于编辑审核和考虑发布。该指南在发布前还由ASCO临床实践指南委员会、SGO出版组织和SGO临床实践委员会进行了审核和批准。

建议由多学科专家小组提出。小组成员均来自委员会和学术机构，包括妇科肿瘤学专家、内科肿瘤学专家和患者/宣传代表。小组成员考虑了发表于2005年3月20日至2015年3月20日的III期随机对照临床试验的系统综述、meta分析及多中心队列研究的相关证据。在数据补充中提供了搜索条件的列表。如果证据是来自尚未发表的随机对照临床试验，在从2010年到2015年ASCO、SGO或欧洲肿瘤医学学会（ESMO）会议上提出，则包含会议摘要。

文章纳入基于以下标准：

•

人群：新诊断的或疑似是IIIc或 IV期卵巢上皮癌、输卵管癌或原发腹膜癌女性。

•

研究类型：关于新辅助化疗结果的证据来自公开发表的III期随机对照临床试验。关于晚期卵巢癌的预期和预后因素的证据来自随机对照临床试验、多中心队列研究、meta分析和以人群为基础的观测数据。专家小组也考虑纳入有影响力的单中心队列研究。

排除在系统综述之外的文章包括：社论、评论、书信、新闻报道、病例报告、叙事性评论，或者非英文文献。

建议类型、强度及证据质量的分级与每一个建议一起提供。分级的基础在方法学补充中描述(/NACT-ovarian-guideline)，其中还提供了文献检索、数据提取过程和指南开发其他方面的详细资料。指南工作人员将于专家小组联合主席一起跟进指南的实质性更新需求。根据新发表文献的正式审核和专家小组的纳入情况，SGO和ASCO将确定更新的指南的需要。

指南免责声明

这其中临床实践指南和其他指导出版的资源由美国临床肿瘤学会（ASCO）公司提供，以协助供应商进行临床决策。此处的信息不应被视为是完整或准确的，也不应被视为包括所有适当的治疗或护理方法或作为医疗标准的声明。随着科学知识的快速发展，新的证据可能会在信息形成和发布或被浏览的时间里出现。信息是不断更新的，不可能反映最新的证据。该信息仅针对其中具体确定的主题，不适用于其他干预措施、疾病或疾病其他阶段性。此信息不针对任何特定的医疗过程。此外，由于信息不考虑病人之间的个体差异，该信息不能替代治疗提供者的独立专业判断。建议可靠性分高、中、低度，该建议反映了特定治疗方式的净效应。使用如“必须”、“不得”、“应该”和“不应该”等词表明治疗方式是推荐或不推荐用于大多数患者还是很多患者，但是治疗医生可依据患者个体情况选择治疗方式。在所有情况下，治疗方式应该由治疗提供者考虑患者个体特点选择。信息的使用是自愿的。ASCO提供此信息在“照现在的样子”的基础上，不作任何担保、明示或暗示。ASCO特别声明不担保任何特殊用途或目的的适销性或适用性。对因使用该信息，或与之相关的原因，或任何的错误或遗漏，所造成的人身伤害或财产损失，ASCO不承担任何责

任。

指南和利益冲突

专家小组的召集与ASCO临床实践指南的利益冲突政策的实施依据一致（政策”，“foundathttp：/ / / RWC）。专家小组所有成员均完成ASCO披露形式，这需要披露金融和其他利益，包括由于指南发布而可能经历直接调控或商业冲击的商业实体关系。分类披露包括职业；领导阶层；股份或其他所有权；酬金、咨询或顾问的角色；发言人办公署；科研经费；专利、特许权使用费，其他知识产权；司法鉴定；旅游、住宿、费用等的关系。按照政策，大多数小组成员没有披露在政策下构成冲突的任何关系。

结果

引用四篇达到标准的随机对照临床试验，并形成指南建议的主要证据基础。1,2,4,5

在制定建议时，其中两个试验已经发表，1,2两个仅作为国际会议口头报告。4,5这四个试验均招募了IIIc或 IV期卵巢上皮癌患者，但是有两个试验也纳入了IIIA和IIIB期的患者，2,5关于活检，影像学检查，血清，或分期腹腔镜检查结果的具体要求，各研究均不同（表1）。两个已发表的试验提供了总体生存率和无进展生存率以及围手术期发病率和死亡率的结果。欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）试验的次级分析探讨了患者的生存亚组，及生活质量评估。未发表的试验结果集中于围手术期结局。对两篇已发表的随机对照试验研究质量因素进行了评估，详细结果见数据补充1。通常，随机化、治疗意向、资金来源等因素表示每一个试验中低至中等的潜在风险偏倚。参照质量评级定义的方法学补充。

每个随机对照临床试验的关键结果见表1.在两个已发表的随机对照临床试验中。就总体生存率和无进展生存率而言，新辅助化疗不逊于初次肿瘤细胞减灭术。1,2

欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）55971试验的次级分析表明不同治疗组的结果因疾病分期和肿瘤大小不同而存在差异。6具体而言，对于IIIC期癌症和较少广泛转移(≤45

mm)的癌症患者，行初次肿瘤细胞减灭术与新辅助化疗相比可获得较

高的生存率；对于IV期癌症和广泛转移(＞45 mm)的癌症患者，行新辅助化疗与初次肿瘤细胞减灭术相比可获得更好的生存率。6在四个随机对照临床试验中，新辅助化疗的围手术期发病率与初次肿瘤细胞减灭术相比均较低。

关于卵巢癌预后和影响因素的信息来自于九个多中心或基于人群的队列研究，7-15三个单中心队列研究，16-18和一个meta分析。19这些研究评估了最佳的肿瘤细胞减灭术预期指标，围术期发病率和死亡率的预期指标，晚期卵巢癌患者预后影响因素的详细结果见数据补充2。

建议

临床评价与治疗的疑似IIIC期或IV期卵巢上皮癌、输卵管管癌或原发性腹膜癌的流程如图1所示。

临床问题1

对所有疑似或新诊断为IIIC或 IV期卵巢上皮癌的女患者应进行何种临床评估？

建议1.1对所有疑为IIIC 或IV期浸润性卵巢上皮癌患者初始治疗前，应先经妇科肿瘤学医师评估，明确是否有必要进行初次细胞减灭术。（类型：循证；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强。）

建议1.2主要的临床评价应该包括腹部和盆部的强化CT和胸部影像学检查（CT首选），以评估病变的范围和手术切除的可能性。应用其他工具以完善评估，可能包括腹腔镜评估或其他影像学检查（如[18F]氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描PET扫描[FDG-PET]或磁共振弥散加权成像[MRI]）。（类型：非正式的共识；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中度。）

文献综述和分析：三个多中心队列研究8,10,11和一个meta分析19以CT结果和/或血清CA125评估了非理想肿瘤细胞减灭术（残余病灶＞1cm）的预期指标。以盆腹部CT和血清CA125作为非理想肿瘤细胞减灭术（残余病灶＞1cm）的预期指标对350例2001年至2012年间诊断的III或 IV期卵巢癌症的患者进行了评估。11与非理想肿瘤细胞减灭术相关的临床因素有年龄≥60岁，CA125≥500U/mL，美国麻醉医师（ASA）学会状态分类的3或4（/resources/

clinical-information/asa-physical-status-classification-system）。非理想肿瘤细胞减灭术的影像学预期指标有肾门处腹膜后淋巴结（包括膈上的）＞1cm，弥漫性小肠黏连或增厚，小肠系膜损伤＞1cm，肠系膜上动脉根部损伤＞1cm，脾周损伤＞1cm，以及较小的囊性损伤＞1cm。

非理想肿瘤细胞减灭术的CT和临床预期标准在115例2005年至2008年间诊断的III或 IV期卵巢癌症的女患者中进行了评估。10与非理想肿瘤细胞减灭术相关的因素有术前血小板计数升高（虽然这个结果没有统计学意义）；腹膜弥漫性增厚，以及至少有三分之二的CT扫描片腹水。

一项包含了14项研究和154例额外病例的meta分析对治疗前CA125水平作为非理想肿瘤细胞减灭术的预期指标进行了评估。19高CA125水平（≥500U/mL）增加了非理想肿瘤细胞减灭术的风险（OR, 3.69; 95% CI, 2.02 to 6.73），但是作为非理想肿瘤细胞减灭术预期指标的灵敏度（68.9%）和特异度（63.2%）低。

利用三个处于不同治疗体系的III或 IV期卵巢癌症的患者队列对肿瘤细胞减灭术CT预期指标的交叉验证进行了研究。8在第一个队列中，非理想肿瘤细胞减灭术的预期指标是横膈病变和大肠系膜种植。在第一个队列中，这些预期指标的准确度是77%，但是在其他两个队列中较低（分别为34% and 64%）。研究者推断CT作为非理想肿瘤细胞减灭术预期指标的高准确度率不能在交叉验证中得到证实。

尽管FDG-PET可以报告可手术性，但是报道其常规基础使用的数据有限。在一项前瞻性评估中，与CT相比，FDG-PET对癌症累及膈下和小肠腹膜表面的检测明显更好，但最终无法明确所需手术范围。17全身MRI弥散加权序列（WB-DWI / MRI）用于评估手术切除的研究也已在一小部分疑似卵巢癌患者中进行。与CT和FDG-PET/CT相比，WB-DWI/ MRI检测腹膜分期的准确度较高，且可高精度检测远处转移。18

腹腔镜检查分析的安全性和结果在女性晚期卵巢癌单中心和多中心研究中均进行了评估。9,16研究均证实腹腔镜检查分期是安全可行的，

并且提供了病灶负荷程度的可靠评估方法。

临床评价：对患有假定的IIIC/IV期患者的评估应集中于能否对患者施行PCS，在可接受的风险和相关并发症发病率的范围之内。一个妇科肿瘤专家在妇科恶性肿瘤的手术和药物处理方面是专业的，而且练习施行治疗妇女卵巢癌的手术并了解与该治疗程序有关的风险和并发症。研究表明，与妇科医师和外科医生相比，由妇科肿瘤专家治疗的患有卵巢癌的妇女更有可能获得适宜的分期、肿瘤细胞减灭术和辅助化疗，有更高的生存期。【20-22】如果是医院里经常做这些手术的专家进行手术，更有可能将所有可见病灶全部切除或至少<>【23-26】鉴于残余肿瘤仍然是总生存期最重要的预测指标，一期肿瘤手术切除需要妇科肿瘤专家的加入。

临床问题2

对于如何判定一些患者不适于做PCS，哪些患者和疾病因素可以作为标准？

建议2.1

有围手术期高风险或者肿瘤细胞减灭<>

建议2.2

在咨询妇科肿瘤专家和（或）肿瘤科的妇科专家后，可决定哪些患者不适于接受药物或手术治疗。（类型：非正式共识；利大于弊；证据质量：中等；建议强度:中度。）

文献综述和分析：基于人群或多中心的队列研究评估了围手术期高并发症发病率和死亡率或一期肿瘤减灭术后低总生存期的风险因素。采用SEER-Medicare数据，Thrall等【12】分析了5000多名接受了晚期卵巢癌细胞减灭术的女性患者的数据，年龄在65或65岁以上。总的30天死亡率为8%。在有手术选择权和未行NACT的女性中，30天死亡率因年龄、癌症分期和合并症有所变化。较老患者（>=75岁），肿瘤分期为III期及改良的Charlson合并症评分>=1或肿瘤分期为IV期，总的30天死亡率更高。这些患者占总患者人数的26%，大致50%的死亡率，13%的 30天死亡率。低危组是由较年轻的患者（65-74岁）组成，卵巢癌III期或IV期，且合并症评分<>

Wright等14使用全国住院样本，测量了28000余名患者围手术期的发病率和死亡率，这些患者都被诊断为卵巢癌，在1998至2007年间进行手术。总体来看，围手术期发病率在50岁以下患者中为17%，在70到79岁患者中升至30%，在80或80岁以上患者中为32%。在多变量分析模型中，手术部位并发症、内科并发症和感染并发症的发生率随着年龄、根治性手术数量和Charlson合并症评分的增长而增高。

另一个研究也表明患者和肿瘤因素增加了30天死亡率，该研究分析了564名患者的资料，这些患者肿瘤分期为III期或IV期，在1998年至2003年接受了手术。在多变量分析中，与30天死亡率增高相关的风险因素包括年龄增长，ASA评分为3或4，低白蛋白（< 3.5="">

有一个研究评估了晚期卵巢的总预后因素，该研究分析了患有III期卵巢癌的1895名患者，这些患者进行了一期肿瘤细胞减灭术和化疗。13死亡率的独立预后指标是较高的年龄，较差的妇科肿瘤组（GOG）的机体功能状况，残余病灶和组织学（与浆液性肿瘤相比，含有子宫内膜样肿瘤的死亡率较低，含有透明细胞癌和黏液性癌成分的死亡率较高）。

临床评价：既往研究显示，能增加与肿瘤细胞减灭术相关的死亡率风险的因素，包括高龄或身体虚弱，多种慢性疾病，营养状况差，低白蛋白和新诊断的静脉内血栓栓塞（表2）。近期研究聚焦于使用工具评估患者的功能年龄和虚弱状况，这能更好地预测死亡率的风险。27,28

另外，基于美国外科医师学会NSQIP数据库的外科手术风险计算器已经投入运行来预测手术的并发症。然而，在妇科肿瘤群体中的一个近期研究指出该计算器可以预测死亡和心脏并发症的风险，但无法预测其它的手术风险。29

在评估患者的状况行肿瘤细胞减灭术后，一定要进行肿瘤切除至<><>30包括接受腹膜内和静脉内(IP/IV)化疗的选择，报道称这有益于生存期，与静脉内化疗相比。31由于疾病分布，肿瘤细胞减灭术后残留<><1cm或无可见病灶的可能性。换言之，影像方式包括wb-dwi>1cm或无可见病灶的可能性。换言之，影像方式包括wb-

dwi><>32报告称腹腔镜在预测PCS结局和防止不必要手术方面有附加价值。然而，目前腹腔镜的作用仍不明确，因为出版数据不足以表明腹腔镜比临床或影像学研究更精确。多研究的Cochrane综述称，当腹腔镜技术应用于卵巢癌患者时，妇女接受次优肿瘤细胞减灭术的手术率没有显示下降。然而作者指出没有妇女（可能接受最大程度细胞减灭术，残留<>

临床问题3

这些新诊断出上皮性卵巢癌IIIC期或IV期的妇女，她们适于一期手术并有潜在的可切除的病灶，考虑无进展生存期、总生存期、围手术期的发病率和死亡率，如何比较NACT和 PCS以及应该如何使用这个信息来选择初始治疗？

建议3.1

对于这些适于PCS的妇女，有潜在的可切除病灶，NACT 或 PCS可能被施行，这是基于III期RCT试验的数据，报告指出在无进展生存期和总生存期方面，NACT不逊于PCS。NACT与围手术期、术后更低的发病率和死亡率以及更短的住院时间相关。而PCS可能在选择的患者中有更高的生存期。（类型：循证；利大于弊；证据质量：中等；建议强度:中度。）

建议3.2

在发病率可接受范围内，这些肿瘤细胞减灭术后残余病灶<>

建议3.3

对于这些适于PCS但妇科肿瘤专家也不可能保证肿瘤细胞减灭术后残余病灶<>

文献综述和分析：EORTC 55971, CHORUS, JCOG0602和

SCORPION四个随机临床试验比较了NACT和在上皮性卵巢癌IIIC期或IV期的妇女中进行的间歇型肿瘤细胞减灭术，她们都进行了一期肿瘤细胞减灭术与化疗（CHORUS 和JCOG0602也纳入了分期为IIIA 期和 IIIB期的妇女）。

在EORTC559711中，670名女性被随机施行PCS随后行至少6个周期铂为基础的化疗或者3个周期铂为基础的新辅助化疗，再对那

些对化疗有反应或难治性疾病行肿瘤细胞减灭术，随后行至少3个周期铂为基础的化疗。这些在一期肿瘤细胞减灭术组的妇女，94%进行了一期肿瘤细胞减灭术，88%开始了化疗。这些在NACT组的妇女，98%开始NACT，88%进行了间歇型肿瘤细胞减灭术。在一期肿瘤细胞减灭术组的妇女中，有42%达到了残余病灶<><=45mm）的患者，接受pcs治疗的生存期高于nact治疗；肿瘤iv期和浸润转移肿瘤较大（>45mm）的患者，接受NACT治疗的生存期高于PCS治疗。6两组之外的患者接受NACT治疗或PCS治疗的生存期相似。=45mm）的患者，接受pcs治疗的生存期高于nact治疗；肿瘤iv期和浸润转移肿瘤较大（>

在CHORUS试验中，2550名女性被随机施行PCS随后行至少6个周期铂为基础的化疗或者3个周期新辅助化疗，再行肿瘤细胞减灭术，随后行3个疗程铂为基础的化疗。PCS组276名女性中，91%的患者进行手术，77%开始了术后化疗。在NACT组274名女性中，92%的患者接受了NACT，79%行间歇型肿瘤细胞减灭术。在PCS组有41%的患者在肿瘤细胞减灭术后达到了残余病灶<1cm，nact组中有73%（p>1cm，nact组中有73%（p><>

SCORPION试验中，55名患者行PCS，54名患者行NACT，这些患者都有显著的上腹部疾病，该试验测量了围手术期结果。32在NACT组，有58%的患者实现了完全的肿瘤细胞减灭术，在一期肿瘤细胞减灭术组有46%，NACT组的手术中位时间较短（表1）。上腹部手术和主要的术后并发症的发生率在NACT组较低，其住院时间也短。

JCOG0602试验的数据在2014 ASCO年度会议上提出。5301名患者被随机分配行8个周期的卡铂+紫杉醇化疗或行NACT即4个周期的卡铂+紫杉醇化疗，再行间歇型肿瘤细胞减灭术，随后行大于4个周期的卡铂+紫杉醇化疗。NACT组的手术时间比PCS组长，但是NACT组在术中或术后出血和腹水少，且术后发生3或4级非出血性不良事件的可能小（表1）。

与PCS相比，NACT的明显局限性在于没有足够数据支持将IP/IV

化疗作为NACT之后的化疗方式。几个RCT显示，与单独IV化疗相比，IP/IV化疗能改善切除适宜的III期卵巢癌的生存期。31,35,36在GOG172中，与接受单独IV化疗相比，接受IP/IV化疗的妇女总生存期的中位时间改善为16个月。31

临床评价：迄今，EORTC 和CHORUS是仅有已发表的用来比较NACT和 PCS的随机III期试验。在这两个研究中，行NACT随后行ICS的妇女和行NACT随后行化疗的妇女相比，中位无进展生存期和中位总生存期是相似的。然而，这些试验的评论者指出这两个试验的中位总生存期比以往研究报道的短。在III期试验之前已有报道称行PCS治疗且残余病灶<><1cm和无残留病灶的中位总生存期分别为32个月，44个月。另外，尚有争议称eortc 和chorus的手术工作可能低于护理标准，因为中位手术时间和上腹部手术率低于临床实践预期，大大低于scorpion="" 和="">1cm和无残留病灶的中位总生存期分别为32个月，44个月。另外，尚有争议称eortc>

换言之，EORTC和CHORUS试验中报道中位总生存期较低可能反映了患者群体愿意被随机分配到试验中比较NACT和PCS，有仅基于影像资料判断晚期疾病的明确证据。生存时间短这一结果也反映了试验参与者身体状况差，表明患者群体年龄较大，而不是治疗的差异，且参与者疾病分期较晚，与其他研究相比。观察性研究发现SEER-Medicare数据库中>65岁的患者，其中位生存期与EORTC 和CHORUS试验中的参与者一样。37,38另外，近25%的患者被CHORUS试验招募入组，NACT和PCS两组患者均接受单剂卡铂化疗，代替铂为基础的二联化疗。总体来说，这些结果显示NACT和PCS在患者群体中的结果相似，但是这些结果是否适用于较年轻，身体机能良好或基于EORTC探索的亚组分析的数据所规定的肿瘤体积较小这些患者群体还有待观察，EORTC实验显示肿瘤体积较小（<>6

行PCS后残余病灶的范围是卵巢癌评价的一个重要的预后指标。30,39评估晚期卵巢癌患者行PCS治疗生存期的研究的近期meta-分析显示术后患者有无肉眼可见病灶是相关的显著的生存优势，每增加10%肿瘤细胞减灭至无可见病灶，与中位生存期增加2.3个月相关。39残留

病灶的范围能否反应肿瘤生物性或手术攻击性或者反映这两者，尚不清楚。但是行PCS残余病灶<><>

临床问题4

在进行NACT前，对于怀疑或新诊断为上皮性卵巢癌IIIC期或IV期的所有患者，应该做什么附加的临床评估？

建议4

在进行NACT前，所有的患者都应该有侵袭卵巢、输卵管或腹膜的组织学证据（核心活检优先）。在特殊病例中，当不能进行活检时，细胞学评估联合血清CA-125/CEA>25是可证实初步诊断和排除非卵巢癌，非输卵管癌，或非原发性腹膜癌（类型：非正式共识；利大于弊；证据等级：中等；推荐强度：中度。）

文献综述和分析：其他非卵巢癌的频率在EORTC 和 CHORUS试验中都有描述。在EORTC试验中，符合条件的患者必须有活检证实IIIC期或IV期浸润性上皮性卵巢癌，原发性腹膜癌或输卵管癌，或盆腔肿块患者穿刺显示腺癌，盆外转移直径至少2cm，区域淋巴结转移，或IV期肿瘤证据，和CA-125/CEA>25。1如果CA-125/CEA<>

在CHORUS试验中，参与者有临床或影像学证据证实盆腔包块是盆外转移，与1998年FIGOIIIC期或IV期卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌和CA-125/CEA>25相一致。2如果CA-125/CEA<>

临床评价：肿瘤学的中心宗旨是在治疗启动前应先获得病理来证实恶性肿瘤的存在，确定起源部位，并计划最佳的治疗，因为恶性肿瘤因其起源部位不同，治疗也不同。因此，在接受化疗前，所有患者必须有组织学或细胞学评价（活检首选）来证实浸润性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的初步诊断，排除其他原发癌。此外，遗传突变（如种系BRCA）、细胞表面蛋白（如PD-L1）和肿瘤微环境的数据开始被用于治疗方案的选择及临床试验注册[如聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，免疫疗法]。专家预计这一信息会随着时间变得越来越重要，因此建议治疗前获得活检进行免疫组化验证和起源部位因为细胞学检查可能不足以区分交界性和浸润性癌细胞，暴露于化疗后肿瘤细胞大量坏死而不能辨别。

临床问题5

对于将接受NACT，上皮性卵巢癌IIIC期或IV期的患者，较好的化疗方案是什么？

建议5

对于NACT，推荐选择铂类+紫衫二联化疗。然而，包含铂类的替代方案可能会根据患者个体因素进行选择。（类型：循证；利大于弊；证据等级：中等；推荐强度：中度。）

文献综述和分析：自从GOG 111, GOG 158和 AGO-OVAR3出版，40-42晚期卵巢癌的护理标准成为6个周期的卡铂+紫杉醇联合化疗。在EORTC试验中，83%的患者每3周接受一次卡铂+紫杉醇化疗。然而，在CHORUS试验中仅有76%参与者接受卡铂+紫杉醇化疗，近24%的患者进行单剂卡铂治疗。替代方案在两个试验中都很少使用：6.3%EORTC参与者和1%的CHORUS参与者接受另一种联合化疗。在JCOG0602 或 SCORPION试验中特殊化疗方案的使用信息是有限的。

临床评价：晚期卵巢癌的治疗已经研究了数十年。几个大型III期研究表明替代治疗策略包括IP /IV化疗，41剂量密集紫杉醇化疗，43对不能手术和非理想肿瘤细胞减灭术患者行额外贝伐单抗化疗，44可改善生存期。至今，NACT随机试验已经实施了每3周一次卡铂+紫杉醇静脉内化疗。鉴于JGOG3016声明的更高的生存期，一些医疗机构的临床医生用每周剂量密集紫杉醇化疗的方法代替了每3周一次的紫杉醇给药。43同样，GOG262比较了卡铂+每周紫杉醇给药和卡铂+紫杉醇每3周给药（医生在给贝伐单抗治疗方面很慎重，但84%的患者接受该治疗），在意向性分析中，每周紫杉醇化疗的患者与那些接受卡铂和紫杉醇联合贝伐单抗治疗的患者有相似的无进展生存期。45在未使用贝伐单抗的含112个患者的队列中，每周行紫杉醇治疗的患者（n=55）有明显较长的中位PFS（14.2vs10.3个月；HR，0.62；95%CI，0.40-0.95）。然而，在MITO-7试验中，每周低剂量给予卡铂+紫杉醇不优于每3周给予卡铂+紫杉醇。46因此，在NACT中每周给予紫杉醇治疗应该在未来的临床研究中做进一步正式试验。

在许多医疗机构中，接受新辅助化疗的患者在ICS后没有用IP /IV化疗。目前，在NACT和ICS后使用IP /IV化疗是的数据有限的。II期西南肿瘤协作组研究在卵巢癌Ⅲ/Ⅳ期（仅胸腔积液），行最佳的肿瘤细胞减灭术后影像学检查无表现的一组患者中，试验在NACT和ICS后使用IP /IV化疗。58例符合条件的患者中，仅26例患者接受NACT，ICS，和术后IP/IV化疗；在这个组中，中位无进展生存期和总生存期分别为29个月和34个月。47另一个正在进行的跨国随机II期研究即PETROC/OV21，在接受了NACT和最佳的ICS的妇女中，比较IPIV

卡铂+紫杉醇联合化疗和继续静脉内卡铂+紫杉醇联合化疗。48这个试验原本是设计为II/III临床研究，但由于收益差改良为随机II期试验。然而，在中期分析，以摘要形式报道称，IP /IV化疗在NACT后是安全可行的。49个月无进展生存期（临床试验新的主要终点）的比较显示，42.2%随机接受静脉化疗的妇女有进展性的疾病，与23.3%接受IP /IV化疗的妇女相比。这些研究表明，在最优ICS后行IP /IV化疗是安全可行的，目前关于这种方法数据不足以做出正式推荐或反对NACT化疗后使用IP /IV化疗。

临床问题6

在行新辅助化疗的女患者中，间歇型肿瘤细胞减灭术的时间安排或间歇型肿瘤细胞减灭术之后化疗周期的数量是否会影响治疗的安全性和疗效？

建议6

对NACT有反应或患难治性疾病的妇女中，随机对照试验检验了术后行3或4个周期化疗。对NACT有反应或患难治性疾病的妇女在经过<=>=>

文献综述和分析：RCTs至今未提出ICS施行时机或ICS后进行的化疗周期数目是否影响治疗的安全性或疗效。在EORTC 和CHORUS试验中，患者在ICS之前都接受了3个周期的NACT,之后又行3个周期化疗。在JCOG0602试验中，ICS随后行4个周期的卡铂+紫杉醇联合化疗，但是生存期的数据到2017年才能得到。

与行PCS相比，行NACT治疗的患者在肿瘤细胞减灭术后残留

<>1B¨ohm等15已经开发并验证了三层化疗反应评分，是一个简单的，有预后意义和可重复的系统，可用于使用ICS对NACT反应的分级。这个三层评分系统，在ICS时对出现在大网膜上最有活力的残余病灶采用了病理学家的评级（得分较低表明对NAC反应差，分数高表明反应良好），在分析校正年龄、分期和肿瘤状况中，预测PFS和对一线铂类的敏感性。

临床评价：患者对NACT的反应可以规律地通过临床评估和没周期常规测量CA-125监测，影像学检查应早做（最好在化疗3个周期后）来评估临床反应。至今，研究仅试验了术后行3或4个周期化疗，替代手术时机没有前瞻性的评估。未来的研究应在前瞻性随机对照试验验证化疗反应评分系统，并探索它是否能用于其他治疗的患者危险分层。

临床问题7

对于行NACT有进展性疾病的患者，治疗选择是什么？

建议7

NACT期间有进展性疾病的患者预后差。治疗选择包括替代化疗方案，临床试验，和/或终止积极的癌症治疗以及开始临终关怀。总体上，手术的作用极小，一般不会常规推荐，除非为了缓解症状（如缓解肠道阻塞）。（类型：循证；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强。）

文献综述和分析：在一线化疗（铂耐药性疾病）中有进展性疾病的妇女预后差，中位总生存期<>50在NACT期间有进展性疾病的妇女中，RCTs没有比较这些治疗选择。然而，如果进一步的化疗治疗是适当的，那么会推荐与卡铂、紫杉醇没有交叉耐药的药物（如吉西他滨，聚乙二醇化脂质体阿霉素或贝伐单抗）。

临床评价：NACT期间有进展性疾病的患者应避免行ICS，除非证实患者对替代化疗有反应。初始对铂类耐药的患者不可能实现最优的肿瘤细胞减灭术，在这个报告中，有潜在发病率的手术，其生存期收益是不确定的。相反，应该为患者提供机会参加临床试验，用替代药物行缓解性化疗，或终止积极地癌症治疗以及开始临终关怀。

指南实施

ASCO指南的开发在卫生机构实施。指南实施的障碍包括需要增强一线医生和癌症幸存者和医护工作者对指南建议认识，并且在面对有限的资源时提供足够的服务。指南底线盒的设计是为方便建议实施。该指南将会通过ASCO实践指南实施网络广泛发布。ASCO指南发布于ASCO网站上并且通常会发布于临床肿瘤学杂志和肿瘤实践杂志。

未来方向

专家小组认为有几个反面需要进一步研究，包括：

l 开发和验证术前风险预测模型以从PCS中识别高风险发病率患者。

l 优化选择的标准基于影像学和/或腹腔镜检查来判断R0切除联合PCS是否可行。

l 评估在用于PCS和NACT比较的患者危险分层中功能成像（如CT灌注成像，动态MRI、PET-CT）的价值。

l 在随机对照临床试验中前瞻性验证化疗评分，并探索是否可以用于完成辅助化疗后患者进一步治疗的危险度分级。

l 确定行新辅助化疗的患者临床完全缓解率的基线、病理完全缓解率、无进展生存率，以便于在该人群中的临床试验设计。

l 探索新辅助化疗领域有或无化疗作用的新型药物（如，靶向治疗、免疫治疗、疫苗和肿瘤干细胞的定向治疗）。

l 确定IP/IV在新辅助化疗背景下的角色。

l 前瞻性研究在NACT中周剂量密度与每3周剂量密度紫杉醇的比较。

l 前瞻性研究以确定ICS的理想时间安排与术前和术后进行的化疗周期数。

l 因为中位总生存期，平均手术时间，肿瘤细胞减灭术最佳比率在现有试验中均低于预期，可在美国进行一项大样本、实践性、随机对照临床试验以比较PCS和NACT。

l 在NACT肿瘤治疗框架中开发ASCO评价。