基于TCGA数据库的肺腺癌组织中CDT1表达及相关信号通路分析

山东医药

2020

年第

60

卷第

27

期

基于

TCGA

的肺腺癌组织中

CDT1

表达

及相关

信号

通

路

分析

1

,

1

，

许培培

2

1

武汉大学中南医院

，

武汉

430071

；

2

郑州大学第三附属医院

摘要

：

目的

基于症基因组图

谱

(TCGA

)

数据库

，

观察染色质许可和

DNA

复制因子

1

(CDT1

)

在肺腺癌患者癌

组织中的表达变化,分析癌组织中

CDT1

与患者临床病理特征

、预后的相关性,并预测

CDT1

在肺腺癌中参与调节

的信号通路

。

方法

从

TCGA

数据库中下载肺腺癌组织中

CDT1

基因表达

谱

及肺腺癌患者的临床病理信息

，

使用

R3.6.1

软件提取肺腺癌组织(肺腺癌组)及正常肺组织(正常对照组)

CDT1

的表达量数据

，

利用

Mann-Whitney

U

检验比较两组间的表达差异

。

以

CDT1

表达水平的中位值

(4.409

)

为界限将肺腺癌患者分为

CDT1

高表达组和

CDT1

低表达组,利用单因素及多因素

COX

回

归分析癌组织中

CDT1

表达与患者临床病理特征的关系

。

利用

R3.

6.

1

软件

"survival"

包分析

CDT1

高

、

低表达组总体生存率

(

OS)

的差异

，

并通过

GEPIA

、

Kaplan

Meier-plotter

、

UAL-

CAN

等在

具对结果进行验证

。

利用基因

分析

(GSEA

)

预测

CDT1

在肺腺癌中参与的分子通路

。

结果

肺腺癌组

CDT1

的表达水平高于正常对照组

(P

<

0.

001

)

。

肺腺癌组织中

CDT1

的表达水平与患者年龄

(

P

=

0.019

)

-.Stage

分期

(P

=0.007

)

及远处转移

(P

=0.042

)

等相关

。

Stage

分期

(HR

=

1.97

,

95%

CI

：

1.22

~3.

17

,

P

=

0.005

)

和

CDT1

表达

(

HR

=

1.43

,

95%

CI

：

1.14~1.79

,

P

=0.002)

可以作为肺腺癌的独立预后因素

。

CDT1

高表

达组生存率低于

CDT1

低表达组

(P

=0.029

)o

CDT1

主要参与细胞周期

、

瞟吟与疇睫代谢

、

核

Z

酸切除修复以及

p53

信号通路等

。

结论

CDT1

在肺腺癌患者中高表达

，

与肺腺癌患者的

Stage

分期及远处转移等相关

，

可作为导

癌不良预后的独立危险因子

，

并通过参与多种信号通路促进肺腺癌的发生发展

。

关键词:

染色质许可和

DNA

复制因子

1;

肺癌;肺腺癌;数据库;癌症基因组图谱

doi

：

10.

3969/j.

issn.

1002-266X.

2020.

27.

005

中图分类号:

R734.2

文献标志码:

A

文章编号

：

1002-266X(2

Analysis

of

CDT1

expression

and

related

signal

pathways

in

lung

adenocarcinoma

based

on

TCGA

database

LIU

Jiacui

1

,

HUANG

Ben

,

XU

Peipei

1

Zhongnan

Hospital

of

Wuhan

University

,

Wuhan

430071

,

China

Abstract

：

Objective

To

investigate

the

expression

changes

of

chromatin

licensing

and

DNA

replication

factor

1

(

CDT1

)

in

patients

with

lung

adenocarcinoma

and

its

correlation

with

clinicopathological

characteristics

and

prognosis

,

and

to

predict

the

signal

pathway

that

CDT1

participates

in

the

regulation

of

lung

adenocarcinoma.

Methods

CDT1

gene

ex

­

pression

profile

and

clinicopathological

information

of

patients

in

lung

adenocarcinoma

were

downloaded

from

The

Cancer

Genome

Atlas

(

TCGA

)

database.

The

expression

level

of

CDT1

in

the

lung

adenocarcinoma

group

and

the

normal

control

group

was

extracted

by

R

3.6.1

software.

The

Mann-Whitney

U

test

was

used

to

analyze

the

expression

difference

between

two

groups.

Lung

adenocarcinoma

patients

were

divided

into

the

high

expression

group

and

low

expression

group

with

the

median

value

of

CDT1

expression

level

(

CDT1

Median

=4.409

)

as

the

limit.

Chi-square

test

was

conducted

to

analyze

the

correlation

between

CDT1

expression

and

clinicopathological

features.

Univariate

and

multivariate

COX

risk

regression

mod

­

els

were

exerted

to

analyze

the

prognostic

indicators

of lung

adenocarcinoma.

We

applied

the

u

survival

"

package

of

the

R

3.

6.

1

software

for

survival

analysis

,

and

meanwhile

,

GEPIA

,

Kaplan-Meier-plotter

,

UALCAN

and

other

online

tools

were

utilized

to

verify

the

gene

expression

and

prognostic

effect.

Gene

Set

Enrichment

Analysis

(

GSEA

)

was

used

to

predict

the

molecular

pathways

involved

in

CDT1

in

the

lung

adenocarcinoma.

Results

The

expression

of

CDT1

in

the

lung

adenocar-

第一作者简介:

柳家翠

(1993-

)

，

女，

在读硕士,主要研究方向为肿瘤免疫

。

E-mail

：

2312243843@qq.

com

通信作者简介:

许培培

(1990-

)

，

女，

初级技师,主要研究方向为肿瘤免疫

。

E-mail

：

*****************

19

山东医药

2020

年第

60

卷第

27

期

cinoma

group

was

higher

than

that

in

the

normal

control

group

(

P

<

0.

001

)

.

The

expression

level

of

CDT1

in

the

lung

ade

­

nocarcinoma

tissues

was

related

to

age

(

P

=0.

019

)

,

Stage

(

P

=

0.

007

)

and

distant

metastasis

(

P

=

0.

042

)

.

Stage

(

HR

=

1.97,95%

CI

：

1.22-3.17,

P

=0.005

)

and

CDT1

(HR

=

1.43,95%

CI

：

1.14-1.79,

P

=0.002

)

were

independent

risk

factors

for

prognosis

of

lung

adenocarcinoma

patients.

The

overall

survival

(

OS

)

of

CDT1

in

the

high

expression

group

was

lower

than

that

of

the

low

expression

group

(

P

=

0.

029

)

.

CDT1

was

mainly

involved

in

the

cell

cycle

,

purine

and

py

­

rimidine

metabolism

,

nucleotide

resection

and

repair

and

p53

signaling

pathway.

Conclusion

CDT1

was

highly

expressed

in

patients

with

lung

adenocarcinoma

and

was

related

to

the

Stage

and

distant

metastasis

of

lung

adenocarcinoma

；

CDT1

was

an

independent

risk

factor

for

poor

prognosis

of

lung

adenocarcinoma

,

and

it

could

promote

the

occurrence

and

development

of

lung

adenocarcinoma

by

participating

in

multiple

signal

pathways.

Key

words

:

chromatin

licensing

and

DNA

replication

factor

1

；

lung

carcinoma

；

lung

adenocarcinoma

；

database

;

cancer

genome

atlas

肺癌是世界上最常见肿瘤

，

由于该病早期症状

不特异

，

大多数确诊时已是中晚期

，

伴全身多处转

移

，

失去了最佳治疗时机

［

1

］

。

研究⑵表明

，

肺癌患

者的

5

年生存率只有

10%

~20%

。

近年

，

随着基因

测序技术的发展

,

人们对肺癌分子发病机制的认识

逐渐深入

，

促进了新型分子标志物的产生及靶向治

疗的发展

，

改善了晚期或转移性疾病患者的总体生

存期⑶

。

因此,确定与肺癌密切相关的新型分子靶

点具有重大意义

，

能够为肺癌的分子靶向治疗提供

理论及实践依据

。

染色质许可和

DNA

复制因子

1

(

CDT1

)

基因编

码的蛋白质参与了

DNA

复制所需的复制前复合物

的形成

，

是启动

DNA

复制的关键因子

［

,

］。

正常情

况下

,CDT1

确保每个细胞周期只复制一次,对维持

基因组的稳定性至关重要

［

,

］

。

研究⑻表明

CDT1

在体内的过表达容易导致

DNA

复制异常

，

同时可激

活

DNA

损伤检查点,在细胞系或动物体内诱发恶

性转化

。

CDT1

在乳腺癌⑼

、

肝癌

［

0

］

、

结肠癌

［

1

］

等

癌症中异常表达,并且与癌症患者的预后相关

，

提

示

CDT1

可作为潜在的预后预测因子

。

然而

，

关于

CDT1

在

癌中的表达

化及意义

前

研究报道

。

本研究通过下载整理癌症基因组图谱

(TCGA

)

数据库中

2019

年

11

月

20

日之前纳入的

肺腺癌表达谱数据及患者临床信息

，

分析

CDT1

在

肺腺癌中的表达变化

，

探讨

CDT1

与临床病理特征

及预后的相关性

，

并分析

CDT

1

作用相关信号

通路

。

1

材料与方法

1.1

原始数据的下载及预处理

从

TCGA

官方网

站

(

https

：

//portal,

gdc.

cancer.

gov/

)

检索并下载肺

腺癌的表达谱数据及相应临床信息

。

其中,基因表

达谱数据包括肺腺癌组织样本

535

例份

，

肺组织样

本

59

例份

。

使用

Strawberry

Perl

5.

30.

1

软件将原

20

始基因表达谱数据整理成基因表达矩阵文件

，

利用

R3.6.1

软件提取

CDT1

在肺腺癌组织样本和正常

组织样

中的表达

。

利用

Strawberry

Perl

5

-

30.

1

软件和

R

3.6.

1

软件整理下载的肺腺癌患

者临床资料

，

仅保留生存时间

、

生存状态

、

年龄

、

性

别

、

Stage

分期

、

T

分期

、

N

分期

、

M

分期信息均完整

的患

。

1.2

CDT1

表达与肺腺癌患者临床病理特征及预

后的相关性分析及验证

以

CDT1

在肺腺癌患者

中表达水平的中位值

(

4.409

)

为界限

，

将肺腺癌患

者分为

CDT1

高表达组和

CDT1

低表达组

。

通过

x

2

检验比较两组临床病理特征的差异

。

并根据在

TC-

GA

理的

癌患

的

信息,

CDT1

表达量

，

利用单因素及多因素

COX

分析

CDT1

表达

与

癌患

理特征

关性

。

利用

R

3.

6.

1

软件

"

survival

"

包分析

CDT1

高

、

低表达组总体生存率

(

OS

)

的差异

，

并使用

GEPIA

在线数据库

(

http

：

//gepia.

cancer-pku.

cn/

)

UAL

­

CAN

在线数据库

(

http

：

//

ualcan.

path.

uab.

edu/

)及

Kaplan

Meier-plotter

在线数据库

(

https

：

//kmplot.

com/analysis/

)对

CDT1

表达及生存分析结果进行

验证

。

具体操作方法如下:①

GEPIA

分析

CDT1

表

达及预后情况设置参数:

i

)

表达参数:

Gene

：

"

CDT1

"

；

Dataset

:

"

LUAD

"

；

Matched

Normal

data

:

"

Match

TCGA

normal

and

GTEx

data

"

，

其他设为数据

库默认条件

；

i

)预后参数:

Gene

:"

CDT1

"

；

Methods

:

"

overall

survival"

;

Group

Cutoff

：

"

Median

"

；

Dataset

:

“

LUAD

”

，

其他为数据库默认条件。

②

Kaplan

Meier-

plotter

分析

CDT1

表达与

癌患

OS

的

关系

细参

如

：

Gene

symbol

：

“

CDT1

"

；

surviv-

al

：

“

OS

"

；

Probe

set

options

：

“

only

JetSet

best

probe

set"

;

COX

regression

：

"multivariate"

;

其他条件选择

默认

件

。

③

UALCAN

在

分析

山东医药

2020

年第

60

卷第

27

期

CDT1

表达与肺腺癌患者预后关系的设置条件:选

癌患

理特征的相关性进行;

X

2

检验

;

单

择

"TCGA

analysis"

进行分析

;

Enter

gene

symbol

(

s

)

因素及多因素

COX

风险回归模型用

2

价

CDT1

与

癌预后的关系

；

生存分析使用

Kaplan-

Meier

法

，

生存曲线比较采用

Log-rank

检验

。

P

<

0.05

为

统

意义

。

框内填入

"CDT1"

”

数据集选择

"lung

adenocarcino

­

ma

;

点击

survival

。

1.3

CDT1

基因相关信号通路

分析使用

GSEA3.0

软件对

CDT1

进行基因富集分析

。

以

Mo

­

lecular

Signature

Database

(

MsigDB

)

数据库中的

c2

-

2

结果

2.1

肺腺癌组织

、

正常肺组织

CDT1

基因的表达

cp.

kegg.

v7.

0.

symbols.

gmt

为

基因

统计的方法

，

随机组合

水

平

较

CDT1

在

癌

组

织

表

达

水

平

(CDT1

M

e

an

=5.414

))

进行

分析

。

将

CDT1

的表达水平分为高

、

低表

正

组织((^丁口皿=

达两组

。

采用

加

0.

734

)(

P

<

0.

001

)(

1A

)

。

在

57

的

次数设

1

000

，

其他参

为默认值

。

癌组织

(

CDTl

Mean

=

5

-

005

)

与癌旁正常组织

(CDTl

Mean

=0.726)

样本中男中瘤组织

CDT1

表达水

1.

4

统

方

法

采

用

SPSS25.

0

软

件

。

用

Mann-Whitney

U

验分析

CDT1

在

癌组织和

平较癌旁正常肺组织也显著上调

(P

<0

-

001

)(

图

1B

)

。

B

正常组织样本中的表达

A

80

；

对

CDT1

表达水平与

嘲

岀

聚

一

S

3

60

40

20

嘲

岀

聚

一

S

3

注:

A

图为

TCGA-LUAD

数据集中男

DT1

在正常肺组织和肺腺癌组织中的表达比较;

B

为在

TCGA-LUAD

数据集中男

7

对配对的肺癌组织

和癌旁组织中

CDT1

的表达比较

。

图

1

CDT

1

在肺腺癌组织及正常肺组织中的表达

2

-2

肺腺癌组织

CDT1

基因表达与患者临床病理

-2.54

,

P

<0.001

)(

图

2C

)

；

UALCAN

在线数据库

特征及预后的关系

肺腺癌组织中

CDT1

基因表

达与患

分析

果也显示

CDT1

表达的

癌患

具

较

理特征的关系见表

1

。

肺腺癌组织

低的

OS(P

=0.

004

)(

图

2D

)o

表

1

中

CDT1

表达量与年龄

(P

=0

-

019

)

、

性别

(

P

=

0.049

)

、

Stage

分期

(P

=0.007

)

、

M

分期

(P

=0.042

)

肺腺癌组织

CDT1

基因表达与患者

临床病理特征的关系(例)

临床病理特征

年龄(岁)

W

60

显著相关

。

单因素

COX

分析结果显示

,

Stage

分

T

分期

r

N

分期和

CDT1

CDT1

基因

2

以作为

癌潜在的预

>60

表达

64

103

73

表达

44

123

P

后因素

(

P

均

<0.001

)

；

多因素

COX

回

归分析结果

提示

,

Stage

分期

(HR

=

1.97

,

95%

CI

：

1.22-3.17

,

P

=0

-

005

)

和

CDT1

(HR

=

1.

43

,

95%

CI

：

1.14

-

5.

474

0.

019

1.79

,

P

=0.002

)

可以作为肺腺癌的独立预后影响

性别

男

女

Stage

分

(

)

I

+

II

94

91

76

3.

881

0.

049

因素(

表

2

)

。

2.3

CDT1

与

癌预后的关系以及在线工具验

皿

+

N

T

分期(期)

T

]

+T

2

T

3

+T

4

M

分

(

)

137

30

145

22

116

51

144

23

7.

188

0.

007

证结果

CDT1

表达与

癌患

良预后有关

0.

026

0.

873

(P

=0.029

)(

见图

2A

)o

GEPIA

数据库在线验证结

果显示

CDT1

在

癌组织中

表达

CDT1

表

达组

OS

高于高表达组

(P

=0.001

9

)(

图

2B

)

；

Kap

­

lan

Meier-plotter

在

M

0

M

i

N

分

(

)

161

6

152

15

4.

116

0.

042

分析结果表明

，

高表达

N

q

+N]

N

2

+

N

3

146

21

136

31

2.

278

0.

131

组肺腺癌患者的

OS

较低

(HR

=2

-

15

,

95%

CI

1.81

21

山东医药

2020

年第

60

卷第

27

期

表

2

肺腺癌患者单因素和多因素

COX

回归分析结果

影响因素

年龄

-

单因素分析结果

多因素分析果

P

0.

987

0.

930

<0.001

<0.001

HR(

9

5%CI

1.000(0.981

~1.019

)

0.984(0.686

〜

1.412

)

1.637(1.389

〜

1.929

)

1.588(1.278

〜

1.974

)

1.698(0.933

~3.091

)

HR(

9

5%CI

1.014(0.994

〜

1.034

)

P

0.

161

0.

571

0.

005

0.

172

0.

130

0.

850

0.

002

性

Stage

分

0.900(0.624

〜

1.300

)

1.968(1.221

~3.

171

)

1.183(0.930

〜

1.508

)

T

分

M

分期

N

分期

0.

083

<0.001

<0.001

0.380(0.

109

~1.329

)

0.961(0.638

〜

1.448

)

1.772(1.446

〜

2.172

)

1.444(1.

178

~1.770

)

CDT1

1.425(1.

138

~1.786

)

注:

A

为

TCGA-LUAD

数据集中的数据

；

B

分别为

GEPIA

在线数据库数据;

C

为

Kaplan

Meier-plotter

数据库中数据

。

图

2

CDT

1

高表达组和低表达组生存曲线

2.4

CDT1

基因相关信号通路

CDT1

基因高表达

3

讨论

DNA

复制是细胞增殖的关键步骤

。

正常情况

,DNA

复制的

样

在细胞周期

、

瞟吟与

代谢

、

RNA

、

核

Z

酸切除修复以及

P53

信号通路中

，

详见

过

受到体内分子

的严

表

3

。

表

3

CDT1

基因

GSEA

功能富集分析结果

富集通路

细胞

嘴喘代谢

剪接体

RNA

密调

控

，

以确保机体进行正常的细胞增殖

。

DNA

复

富集

标

准

化

分

0.

78

0.

70

0.

80

0.

68

0.

75

0.

57

0.

89

0.

81

0.

81

0.

83

0.

84

0.

58

0.

70

0.

58

0.

57

0.

53

0.

91

0.

85

0.

75

0.

63

分

2.

54

2.

46

2.

44

2.

35

2.

31

2.

29

2.

27

2.

27

2.

26

2.

24

2.

23

2.

22

2.

21

2.

21

2.

17

2.

15

2.

15

2.

10

2.

07

2.

07

P

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0.

002

0

FDR

误造成的

DNA

损伤可导致癌转化

、

发育

和

衰老

［

2

］。

DNA

复制起点许可是控制细胞分裂和基

因组

性的

进化

步骤

，

该步

.要是由

0

0

0

0

脂质体维

持

（

MCM

）

复

的

DNA

装载

的

。

CDT1

真核细胞的

DNA

复制起点

过

核

Z

酸切除修复

代

体

tRNA

生物合成

基底切除修复

重组

基

酸和二竣酸代谢

P53

信号通路

基础转录因子

细胞减数分裂

导

细胞成熟

泛素介导的蛋白水解

DNA

复

复

RNA

<0.001

<0.001

<0.001

<0.001

<0.001

<0.001

<0.001

<0.001

<0.001

<0.001

<0.001

<0.001

<0.001

0.

002

0.

003

0.

003

程中必不可少的组分。

CDT1

可与

ORC

和

CDC6

协

同作用

，

招募并参与解旋酶

MCM

的核心装载

［

7

］

0

因此

,CDT1

的任何

都

导致

DNA

复制过程

出错

，

从而激活

DNA

损伤检查点诱发机体的恶性转

化

［

13

］

。

Arentson

等

［

14

］

在一种永生化的原始红细胞系

中

,

通过整合逆转录病毒

DNA

活了

CDT1

，

他们发

现过表达

CDT1

的

NIH3T3

细胞能够在

Rag2

-/-

小

0

0

0

0.

002

鼠中形成肿瘤

，

由此鉴定

CDT1

在的致癌

基因

。

Bravou

等

［

11

］

通过免疫组化检测发现,与非肿

瘤性

亨廷顿病

,

癌灶内

CDT1

表达

22

山东医药

2020

年第

60

卷第

27

期

增强

。

另有研究者指出

，

在肝细胞癌中

CDT1

的过

表达与

DNA

损伤反应有关

，

而且

CDT1

的过表达与

肿瘤分级以及

TNM

分期显著相关

，

是肝细胞癌的重

要预后生物标志物

［

0

］

。

这些研究均表明了

CDT1

在多种肿瘤的发生发展过程中扮演了重要角色

。

Karakaidos

等

［

15

］

报道了在非小细胞肺癌的一个亚群

[2

Zhang

JT

Li

Y

Yan

LX

et

al.

Disparity

in

clinical

outcomes

be

­

]

,

,

,

tween

pure

and

combined

pulmonary

large-cell

neuroendocrine

car

­

cinoma

a

multi-center

retrospective

study

J

-

Lung

Cancer

:

[

]

,

[3

]

Arbour

KC

,

Riely

GJ.

Systemic

therapy

for

locally

advanced

and

metastatic

non-small

cell

lung

cancer

:

a

review

[

J

]

.

Jama

,

2019

,

322

(

8

)

：

764-774.

[

4

]

Nishitani

H

,

Lygerou

Z

,

Nishimoto

T

,

et

al.

The

Cdtl

protein

is

required

to

license

DNA

for

replication

in

fission

yeast

[

J

]

.

Na

­

ture

,

2000

男

04(6778

)

：

625-628.

2019,139:118-123.

中男

DT1

显著过表达

，

且与

CDC6

水平呈正相关

，

并

且

CDT1

及

CDC6

的过表达与

p53

的突变一致

，

说

明

CDT1

过表达可导致细胞过度复制

，

同时可影响

染色体的稳定性

，

然而该研究并未具体分析

CDT1

[

5

]

Maiorano

D

,

Moreau

J

,

Mechali

M.

XCDT1

is

required

for

the

as

­

sembly

of

pre-replicative

complexes

in

Xenopus

laevis

[

J

]

.

Na

­

在肺腺癌患者中的表达与临床预后的关系

。

正常情况下男

DT1

受到多种机制的负性调控

，

一旦解除对

CDT1

的调控可导致染色体损伤

，

从而

导致染色体的不稳定性

，

进一步诱发正常细胞突变

成肿瘤

［

6

］

。

本研究利用生信挖掘的方法

，

通过下载

并分析

TCGA-LUAD

数据集基因表达谱数据发现,

与正常肺组织相比

，

CDT1

在肺腺癌组织中的表达

水平显著上调

。

同时有研究

［

17

］

显示

，

CDT

1

是肿瘤

发展与发生

浸

润转移的重要因素

。

本研究通过

H

检验分析验证了

CDT1

表达水平与患者的

Stage

分

期及远处转移具有显著相关性,多因素

COX

回

归分

析提示

CDT1

可作为肺腺癌的独立预后因子

。

另有

研究

［

⑻发现,转基因过表达

CDT1

的模型小鼠生存

期不超过两周

，

显著低于正常小鼠

。

本研究的生存

分析以及在线工具验证结果也表明

CDT1

高表达的

肺腺癌患者总体生存率较差

。

GSEA

功能富集分析

预测结果显示

，

CDT1

可能参与调节细胞周期和与

致癌信号相关的通路

，

但其参与调节的具体生物学

信号通路仍有待实验验证

。

由此可见

,

CDT1

基因

表达水平的变化对肺腺癌发生发展具有显著影响

。

综上所述

，

CDT1

在肺腺癌患者中高表达

，

与肺

癌患

的

Stage

分

及

处转移等

关,

为

导致肺腺癌不良预后的独立危险因子

，

并通过参与

多种信号通路促进肺腺癌的发生发展

。

本研究的局

限性在于仅从生物信息学角度对

CDT1

在肺腺癌组

织中的表达变化及与患者临床病理特征

、

预后相关

性和信号通路等进行分析,而缺乏

CDT1

参与肺腺

癌发生发展的体内外生物学实验研究证据

。

因此,

接下来应通过具体相关实验验证本研究中的生信分

析研究结果

，

从而为将来

CDT1

作为肺腺癌治疗的

分子靶点提供更多临床线索及证据

。

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］

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1

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mortality

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for

40

coun

­

tries

in

2012

［

J

］

.

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,

2013,49(6

)

：

1374-1403.

ture

,

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)

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622-625.

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Cdtl

stabilizes

an

open

MCM

ring

for

helicase

loading

[J

[

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Nat

Commun

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2017,8

：

15720.

8

]

Ralph

E

,

Boye

E

,

Kearsey

SE.

DNA

damage

induces

Cdtl

prote

­

olysis

in

fission

yeast

through

a

pathway

dependent

on

Cdt2

and

[9

]

Ddbl

[

J

]

.

EMBO

Rep,

2006,7(11

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1134-1139.

Mahadevappa

R

,

Neves

H

,

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The

prognostic

signif

­

icance

of

Cdc6

and

Cdtl

in

breast

cancer

[

J

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：

2017,7

1

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Karavias

D

,

Maroulis

I

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Papadaki

H

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al.

Overexpression

of

CDT1

is

a

predictor

of

poor

survival

,

in

patients

with

)

：

hepatocellular

carcinoma

[

J

]

-

J

Gastrointest

Surg

2016,20(3

568-579.

[11

]

Bravou

V,

Nishitani

H

,

Song

SY

,

et

al.

Expression

of

the

licen

­

sing

factors

,

Cdtl

and

Geminin

,

in

human

colon

cancer

[

J

]

-

Int

J

Oncol

,

2005

男

7(6

)

：

1511-1518.

[12

]

Hanahan

D

,

Weinberg

RA.

Hallmarks

of

cancer

：

the

next

genera­

[

tion

[

J

]

13

]

Xouri

G

,

.

Cell

,

2011

男

44(5

)

：

646-674.

Lygerou

Z

,

Nishitani

H

,

et

al.

Cdtl

and

geminin

are

down-

regulated

upon

cell

cycle

exit

and

are

over-expressed

in

cancer-derived

[

cell

lines

[

J

]

.

Eur

J

Biochem

,

2004,271(16

)

：3368-3378.

14

]

Arentson

E

,

Faloon

P

,

Seo

J

,

et

al.

Oncogenic

potential

of

the

DNA

(

replication

licensing

protein

CDT1

[

J

]

.

Oncogene

,

2002,21

8

)

：

1150-1158.

[

15

]

Karakaidos

P

,

Taraviras

S

,

Vassiliou

LV

,

et

al.

Overexpression

of

the

replication

licensing

regulators

hCdt1

and

hCdc6

characterizes

a

subset

of

non-small-cell

lung

carcinomas

：

synergistic

effect

with

mutant

p53

on

tumor

growth

and

chromosomal

instability--evidence

of

E2F-1

transcriptional

control

over

hCdtl

[

J

]

.

Am

J

Pathol

,

[16

]

2004

男

65(4

Tatsumi

Y

,

)

：

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Sugimoto

N

,

Yugawa

T

,

et

al.

Deregulation

of

Cdtl

in

­

duces

chromosomal

damage

[ ]

without

rereplication

,

and

leads

to

chro

­

mosomal

instability

J

-

J

Cell

Sci

2006,119

(Pt

15

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3128

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宋志刚,尹东芳

，

等

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Cdtl

和

Mcm6

在视网膜母细胞瘤中

[

的表达和意义

[]

•

海南医学院学报男

015

男

1(6

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18

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M

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Sabela

B

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In

vivo

DNA

re-replication

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­

licits

lethal

tissue

dysplasias

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19

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5

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2019-12-29

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23