STON1基因与胃腺癌免疫浸润的相关性研究

HainanMedJ,Oct.

2023,Vol.34,No.19

海南医学2023年10月第34卷第19期

doi:10.3969/.1003-6350.2023.19.004

　·论著·

STON1基因与胃腺癌免疫浸润的相关性研究

何燕芳

1

，马燕花

1

，谢娇娇

1

，梁建华

2

1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州730000；

2.平凉市中医医院，甘肃平凉744000

【摘要】目的探讨STON1对胃腺癌(STAD)患者的预后及其与免疫浸润之间的联系。方法从癌症基因组

图谱(TCGA)数据库中获得RNA测序数据，分析STON1表达，并进行功能富集、免疫浸润、免疫检查点探索、临床基

线数据分析和生存分析。应用Cox回归分析确定独立的预后因素，并开发列线图模型，使用C指数及校准图来评

价模型；通过HPA数据库进行免疫组织化学验证。结果STON1mRNA在STAD中显著下调，功能富集分析显示

STON1与免疫反应相关，且大多数免疫细胞和免疫检查点与STON1表达呈正相关。Cox回归显示，STON1是

STAD患者的独立预后因素(HR=2.063，95%CI=1.306~3.260，P=0.002)，且STON1的升高与STAD的病理分期、

TNM分期和远处转移相关；此外，生存分析表明STON1高表达是STAD患者总生存率差的原因，免疫组织化学染

色显示，STON1表达水平在胃癌组织高于正常组织，在正常组织中未检测到。结论

在的免疫治疗靶点。

【关键词】STON1；胃腺癌；预后；免疫浸润；生存分析

【中图分类号】R735.2【文献标识码】A【文章编号】1003—6350（2023）19—2755—10

STAD中STON1的高表达可

能与肿瘤进展和不良生存相关；STON1可能作为一种刺激因子来诱导肿瘤免疫系统的激活，为STAD治疗提供潜

Relat-fang

1

,MAYan-hua

1

,

XIEJiao-jiao

1

,LIANGJian-hua

2

.stClinicalMedicalCollegeofGansuUniversityofTraditionalChinese

Medicine,Lanzhou730000,Gansu,CHINA;angHospitalofTraditionalChineseMedicine,Pingliang744000,

Gansu,CHINA

【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheeffectofSTON1ontheprognosisofpatientswithstomachadenocar-

RNAsequencingdatawereobtainedfromThecinoma(STAD)s

CancerGenomeAtlas(TCGA)databasetoanalyzeSTON1expressionandtoperformfunctionalenrichment,immune

infiltration,immunecheckpointexploration,clinicalbaselinedataanalysis,ressionanaly-

siswasappliedtoidentifyindependentprognosticfactorsanddevelopcolumnarlinegraphmodels,usingC-indexand

histochemicalvalidationwasperformedthroughtheHPAdatabase.

onalenrichmentanalysisshowedthat

STON1wasassociatedwithimmuneresponse,andmostimmunecellsandimmunecheckpointswerepositivelycorre-

ressionshowedthatSTON1wasanindependentprognosticfactorinSTADpa-

tients(HR=2.063,95%CI=1.306-3.260,P=0.002),andelevatedSTON1wasassociatedwithpathologicalstage,TNM

alanalysisshowedthathighSTON1expressionwasresponsibleforthe

histochemicalstainingshowedthatSTON1expressionlevelswere

higheringastriccancertissuesthaninnormaltissues,andSTON1expressionwasnotdetectedinnormaltissues.

ConclusionHighexpressionofSTON1inSTADpatientsmaybeassociatedwithtumorprogressionandpoorsurviv-

1mayactasastimulatortoinducetheactivationoftumorimmunesystem,providingapotentialimmunothera-

pytargetforSTADtreatment.

【Keywords】STON1;Stomachadenocarcinoma;Prognosis;Immuneinvasion;Survivalanalysis

胃癌(gastriccancer，GC)是恶性肿瘤相关死亡的

第三大原因，仍然是全球一个相当大的健康问题

[1]

。

中国是胃癌的高发区。国家癌症中心发布的数据显

示：2016年我国胃癌新发及死亡病例数为39.7万及

28.9万，占全部恶性肿瘤的新发及死亡病例数的9.7%

及12%，发病及死亡均居第3位

[2-3]

。胃腺癌(stomach

adenocarcinoma，STAD)约占所有GC病例的95%

[4]

，尽

管近几十年来临床在STAD的诊断技术和治疗方法上

取得了巨大进步，但STAD患者的预后仍然很差。大

多数胃癌患者在确诊时存在局部或远处转移，已无手

术治愈的机会，只能通过姑息性化学治疗和/或靶向药

物治疗延长生存期，但该类疗法的获益较为有限，患者

基金项目：国家自然科学基金(编号：818615010)；甘肃省优秀研究生“创新之星”项目(编号：2023CXZX-754)。

第一作者：何燕芳(1995—)，女，硕士在读，主要研究方向为消化系统疾病的诊治。

通讯作者：马燕花(1976—)，女，博士，教授，主要研究方向为中西医结合治疗消化系统疾病，E-mail:****************。

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·2755·

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的中位生存期仅约1年

[5]

。由幽门螺杆菌感染引起的慢

[6]

性炎症与GC发生发展过程中的炎症反应

GC相关，

已经引起了广泛关注

[7-8]

，肿瘤免疫微环境不仅被认为

是炎症相关癌症模型，而且在肿瘤进展中发挥着至关

重要的作用，特别是肿瘤相关巨噬细胞

[9]

，越来越多的

证据表明，巨噬细胞浸润率高与STAD的不良预后密

切相关

[10]

。

随着高通量分子技术的不断发展，越来越多的免

疫治疗检查点被发现，免疫治疗方式是胃癌的新兴研

究方案。因此，基于预后生物标志物的探索，迫切需

要一个预测患者的生存和个体化治疗的标志物

[11]

。

Stonins是一个进化保守的家族，介导神经肌肉连接处

小泡的恢复和循环，由Stonin1(STON1)和Stonin2

(STON2)

[12]

组成，人类STON1蛋白由735个氨基酸组

成，预测分子质量为83kDa

[13]

，此外，STON1基因甲基

化水平被证实是肥胖症进展和个性化治疗发展的一

个预后标志

[14]

，STON1在调节神经胶质抗原2(NG2)

的内吞作用方面具有不可替代的作用，NG2可能是胶

质母细胞瘤和黑色素瘤的癌基因

[15]

，但STON1在癌症

中介导特定分子机制的潜在功能仍然完全不清楚。

因此，本研究从UCSCXENA

[16]

下载TCGA和

GTEx基因表达矩阵，对其预后价值进行评价，探讨

STON1与其免疫应答的关系，拟为STAD患者的个体

化治疗和预后评估带来新切入点。

1材料与方法

1.1数据收集和整理从UCSCXENA(

/datapages/)经Toil流程

[17]

统一处理的

TCGA和GTEx的TPM格式的RNAseq数据，并从中

提取TCGA的STAD和GTEx中对应的正常组织及泛

癌数据，最后将TPM(transcriptspermillionreads)格式

的RNAseq数据进行log2转化以备后续进行分析。

1.2差异表达基因(DEGs)分析利用R(3.6.3版

本)中R包ggplot2(3.3.3版本)进行STON1差异表达基

因，绘制满足|log2(FC)|>1&<0.05的DEGs火山

图；运用R包DESeq2

[18]

(1.26.0版本)分析得出STON1

高、低表达组的DEGs，为基因富集分析准备数据。

1.3功能富集分析包含基因本体(GO)[即生物

过程(BP)、细胞成分(CC)和分子功能(MF)]和京都基因

和基因组百科全书(KEGG)分析；通过包

(3.10.0版本)用于ID转换；clusterProfiler包

[19]

(3.14.3

版本)用于富集分析，将DEGs的阈值定义为|log2(FC)

|>1&<0.05得到富集结果。

1.4基因集富集分析用一个预先定义的基因

集MSigDB数据库(/gsea/

msigdb/)中的基因来探索STON1高、低表达

组DEGs的功能和表型，将每次分析计算次数设置为

1000次，满足FDR(qvalue)<0.25且<0.05的数

据集认为差异有统计学意义

[20]

。

·2756·

1.5免疫浸润和免疫检查点分析纳入24种免疫

细胞

[21]

通过GSVA包

[22]

(1.34.0版本)对单样本基因集富集

分析(ssGSEA)进行免疫浸润分析；进一步分析STON1与

免疫检查点之间的相关性，包括CD48、TIGIT、HAVCR2、

VS2R、CTLA-4、PDCD1、LAG3、CD274)

[23-25]

。

1.6预测模型开发单因素和多因素的Cox回

归分析评估STON1能否作为一个独立的预后因素，主

要的临床参数包括TNM分期、年龄、主要治疗结果以

及病理分期，同时绘制1年、3年、5年预测OS的列线

图以及校准图，通过观察校准图，以对角线作为最佳

预测值，判断模型对实际结果预测效果评估，使用一

致性指数(C指数)评估列线图的准确性；此过程主要

通过rms包(6.2-0版本)和survival包(3.2-10版本)完成

数据分析

[26]

。通过Kaplan-Meierplotter数据库(

/analysis/)识别生存生物标志物

[27]

的在线网

站和基因表达谱交互分析(GEPIA)数据库(

/#survival)

[28]

，分析STAD患者中

STON1表达的预后价值。

1.7免疫组织化学验证利用HPA数据库

(HumanProteinAtlas)(/)对

胃的正常组织与肿瘤组织之间的STON1蛋白质表达

水平进行免疫组织化学验证，比较正常组织和胃癌组

织中STON1基因蛋白质的表达水平。

1.8统计学方法统计方法和图表都使用R编

程语言(版本3.6.3)进行。分类资料满足理论频数>5

且总样本量>40的条件，选用χ

2

检验，不满足理论频数

>5或总样本量>40的条件，选用Fisher精确检验；数值

变量满足正态分布，选用t检验，不满足正态分布，选

用曼-惠特尼U检验(Mann-WhitneyUtest)，以P<0.05

为差异具有统计学意义。

2结果

2.1STON1在STAD和泛癌中的表达利用

TIMER2.0数据库确定STON1在不同TCGA肿瘤中

的转录水平。共研究了61种人类癌症类型，发现与

正常组织相比，STON1mRNA在STAD表达量降低

(图1A)，在大多数癌症，包括肾透明细胞癌(KIRC)、肾

乳头状细胞癌(KIRP)和肾嫌色细胞癌(KICH)等癌症

中STON1mRNA水平下降，而胆管癌(CHOL)、多形性

胶质母细胞瘤(GBM)和头颈部鳞状细胞癌(HNSN)

STON1mRNA水平上调(图1B)。

2.2STON1DEGs分析在STON1的高、低表

达组中共鉴定出2519个DEGs满足|log2(FC)|>1&p.

adj<0.05，高表达的基因数目2152个，低表达的基因

数目367个(图2)。

2.3STON1功能富集分析GO和KEGG富集

分析的结果如下，在满足<0.1&qvalue<0.2条

件下，BP共有1096条，CC共有153条，MF共有125条，

KEGG共有53条，其中BP主要包括细胞外基质组织、

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图1

Figure1

正常组织和STAD中STON1的表达

STON1expressioninnormaltissuesandSTAD

b

注：A，正常组织和STAD中STON1的表达；B，STON1在正常组织和泛癌中的表达；

P<0.01。

Note:A,ExpressionofSTON1innormaltissuesandSTAD;B,expressionofSTON1innormaltissuesandpan-cancer;

b

P<0.01.

2.4STON1基因集富集分析使用预先定义的

基因集MSigDB数据库进行GSEA分析，进一步鉴定

STON1高低表达水平在STON1中所涉及的生物学功

能，在满足FDR(qvalue)<0.25且<0.05情况下，

STON1高表达的DEGs显著富集于GO功能中的免疫

应答调节信号通路、淋巴细胞活化的调节、T细胞激

活、体液免疫应答以及吞噬作用等(图4A)；低表达组

显著富集于核糖体、线粒体基因表达、呼吸小体、氧化

还原酶复合物和病毒基因表达等(图4B)；癌症途径以

及WNT、MAPK信号通路等KEGG通路在高表达

图2

Figure2

groups

STON1在高低表达组中的差异基因

STON1的DEGs中显著富集(图4C)；核糖体、氧化磷酰

化、DNA复制、RNA降解和嘧啶代谢等KEGG通路在

低表达STON1的DEGs中显著富集(图4D)；在标志性

基因集中上皮间质转换、炎症反映、细胞凋亡、KRAS

信号传导和TGF-β信号传导显著富集于STON1的高

表达组中(图4E)；MYC、E2F靶标、氧化磷酰化、G2M

检查点以及DNA修复显著富集于STON1低表达组中

(图4F)。这些结果提示STON1在STAD患者肿瘤微

环境和免疫应答中的潜在作用。

2.5STON1免疫浸润和免疫检查点分析肿瘤

免疫浸润在预测OS发生率中起重要作用。观察24个

免疫细胞中STON1表达组之间的相互关系，发现T细

胞和细胞毒性T细胞(cytotoxiccell)均P<0.05，B细胞、

CD8

+

T细胞、浆细胞样DC(pDC)、嗜酸性粒细胞、未成

熟树突状细胞(iDC)、巨噬细胞(macrophages)、肥大细

胞(mastcell)、自然杀伤细胞(NKcell)、树突状细胞

(DC)、中央型记忆T细胞(Tcm)、效应记忆T细胞

(Tem)、滤泡辅助性T细胞(TFH)、Tgd以及Th1均在

STON1中高表达(P<0.001)；Th17细胞和Th2均在

DifferentialgenesofSTON1inhighandlowexpression

细胞外结构组织和肌肉收缩等，CC包括含胶原蛋白

的细胞外基质、纤维部分收缩和收缩纤维等，MF包括

细胞外基质结构成分、糖胺聚糖结合和肝素结合等；

KEGG包括神经活性配体-受体相互作用、蛋白质的消

化吸收和钙信号通路等(图3和表1)。

图3GO和KEGG富集分析圈图

Figure3CirclediagramofGOandKEGGenrichmentanalysis

STON1中低表达(P<0.001)，而中性粒细胞(neutroph-

lis)、调节性T细胞(Treg)、aDC、NKCD56bright细

·2757·

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表1GO及KEGG通路分析结果

本体

生物过程

生物过程

生物过程

生物过程

生物过程

细胞组成

细胞组成

细胞组成

细胞组成

细胞组成

分子功能

分子功能

分子功能

分子功能

分子功能

通路

通路

通路

通路

通路

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Table1

描述

细胞外基质组织

细胞外结构组织

肌肉收缩

肌肉系统过程

膜电位调节

含胶原蛋白的细胞外基质

纤维部分收缩

收缩纤维

肌节

肌原纤维

细胞外基质结构成分

糖胺聚糖结合

肝素结合

受体配体活性

ResultsofGOandKEGGpathwayanalysis

目标通路基因/基因集总基因

109/1411

117/1411

90/1411

100/1411

92/1411

138/1491

67/1491

68/1491

63/1491

66/1491

78/1361

65/1361

52/1361

89/1361

22/1361

76/634

32/634

47/634

28/634

29/634

目标通路基因/通路集总基因

P值

368/18670

422/18670

360/18670

465/18670

434/18670

406/19717

221/19717

234/19717

204/19717

224/19717

163/17697

229/17697

169/17697

482/17697

41/17697

341/8076

103/8076

201/8076

8/8076

96/8076

4.29e-37

1.11e-36

7.80e-25

3.90e-22

5.36e-20

8.54e-55

8.87e-24

5.99e-23

6.51e-23

1.12e-22

1.74e-43

4.91e-21

8.98e-19

5.15e-15

1.55e-14

1.20e-17

4.34e-12

4.53e-12

5.14e-11

9.60e-11

矫正P值

2.25e-33

2.91e-33

1.36e-21

5.11e-19

5.61e-17

4.59e-52

2.39e-21

8.75e-21

8.75e-21

1.20e-20

1.48e-40

2.09e-18

2.54e-16

1.09e-12

2.64e-12

3.46e-15

4.35e-10

4.35e-10

3.70e-09

5.53e-09

ID

GO：0030198

GO：0043062

GO：0006936

GO：0003012

GO：0042391

GO：0062023

GO：0044449

GO：0043292

GO：0030017

GO：0030016

GO：0005201

GO：0005539

GO：0008201

GO：0048018

GO：0030020

hsa04080

hsa04974

hsa04020

hsa04512

hsa05414

抗拉伸强度的细胞外基质成分

神经活性配体-受体相互作用

蛋白质的消化吸收

钙信号通路

ECM受体相互作用

扩张型心肌病

图4GSEA的基因富集分析

Figure4GeneenrichmentanalysisofGSEA

注：A，STON1高表达组的GO富集分析；B，STON1低表达组的GO富集分析；C，STON1高表达组的KEGG通路富集分析；D，STON1低表达组的

KEGG通路富集分析；E，STON1高表达组的HALLMARK通路富集分析；F，STON1低表达组的HALLMARK通路富集分析。

Note:A,GOenrichmentanalysisofSTON1highexpressiongroup;B,GOenrichmentanalysisinSTON1lowexpressiongroup;C,Enrichmentanalysis

ofKEGGpathwayinSTON1highexpressiongroup;D,EnrichmentanalysisofKEGGpathwayinSTON1lowexpressiongroup;E,Enrichment

analysisofHALLMARKpathwayinSTON1highexpressiongroup;F,EnrichmentanalysisofHALLMARKpathwayinSTON1lowexpression

group.

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胞、NKCD56dim细胞和辅助性T细胞(Thelper)与

STON1无相关性(图5A)。进一步评估24种免疫细

胞与STON1的相关性，结果表明STON1与Th17细

胞(r=-0.113，P=0.029<0.05)和Th2细胞(r=-0.116，

P=0.025<0.05)呈负相关；中性粒细胞、Treg、aDC、

NKCD56dimp细胞和Thelper细胞与STON1无相关

性，其余免疫细胞与STON1呈正相关(图5B、5C)。

此外，分析了STON1表达与免疫检查点之间的关

联，其中CD48、TIGIT、HAVCR2、VS2R的P<0.001，

CTLA-4的P<0.01，PDCD1的P<0.05，说明STON1

高表达组的CD48、TIGIT、HAVCR2、VS2R、CT-

LA-4、PDCD1的表达水平均高于低STON1表达组

(图6A)，同时进行了8个免疫检查点之间相关性检

测，发现CD48、TIGIT、HAVCR2、VS2R、CTLA-4、

PDCD1的P<0.01、r>0，LAG3、CD274的P>0.05，说

明CD48、TIGIT、HAVCR2、VS2R、CTLA-4、PDCD1

与STON1的表达呈正相关，而LAG3、CD274与

STON1的表达无相关性(图6B)。

图5

Figure5

STAD种STON1表达与免疫浸润的关系

RelationshipbetweenSTON1expressionandimmuneinfiltrationinSTAD

注：A，STON1高、低表达组中24种免疫细胞亚型的浸润水平；B，STON1表达与24种免疫细胞的相关性；C，STON1表达与免疫细胞的相关性。

Note:A,Infiltrationlevelsof24immunecellsubtypesinSTON1highandlowexpressiongroups;B,CorrelationbetweenSTON1expressionand24

immunecells;C,CorrelationbetweenSTON1expressionandimmunecells.

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图6

Figure6

STON1表达与免疫检查点的关系

RelationshipbetweenSTON1expressionandimmunecheckpoints

注：A，免疫检查点热图；B，STON1高低表达和8个免疫检查点之间的相关关系。

Note:A,Immunecheckpointheatmap;B,CorrelationbetweenhighandlowSTON1expressionandeightimmunecheckpoints.

2.6STON1的表达与临床特征的关联性单因

素Cox回归分析发现TNM分期、疗效、年龄、残余肿

瘤、STON1的表达水平以及病理分级与OS相关(P<

0.05)，见表2；进一步行多因素Cox回归分析并绘制森

林图，结果提示STON1是一个独立的预后因素(HR=

2.063，95%CI=1.306~3.260，P=0.002)，见图7。

2.7构建预测模型将STON1及临床特征纳入

图7

Figure7

多因素Cox回归的森林图

列线图模型(图8A)，分别预测1年、3年、5年的生存概

率，同时绘制校准图(图8B)，C指数为0.711(95%CI=

0.687~0.735)；为了进一步分析STON1的预后价值，使

用GEPIA2和Kaplan-Meierplotter肿瘤学数据库进行

生存分析，结果表明在STAD中，STON1的表达水平

与OS密切相关，STON1高表达的患者比STON1低表

达的患者预后更差(P<0.05)，见图9A、9B。

·2760·

ForestplotofmultivariateCoxregression

2.8免疫组织化学染色结果胃中STON1表达

水平在肿瘤组织高于正常组织，在正常组织中未检测

到(图10)，进一步说明STON1的高表达是胃癌预后不

良的因素。

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表2

特征

T

T

1

和T

2

T

3

和T

4

N

N

0

N

1

、N

2

和N

3

M

M

0

M

1

STON1

低表达

高表达

病理分期

Ⅰ

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ

疗效

疾病进展

完全缓解

性别

女性

男性

年龄(岁)

≤65

>65

组织学类型

弥漫型、黏液型、乳头状癌型、印戒型、管状型

非特异性

残余肿瘤

R

0

R

1

和R

2

组织学分级

G

1

G

2

G

3

幽门螺旋杆菌感染

否

是

解剖部位

胃窦

贲门

胃底

胃食管连接部及其他

反流

否

是

抗反流治疗

否

是

Barrett食管

否

是

种族

亚洲

黑色人种或非洲、美国和白色人种

STAD中STON1表达与临床基线数据的关系

单因素分析

单因素分析风险比(95%CI)

362

96

266

352

107

245

352

327

25

370

185

185

347

50

110

149

38

293

64

229

370

133

237

367

163

204

369

167

202

325

294

31

361

10

134

217

162

144

18

357

138

47

129

43

213

174

39

179

142

37

207

192

15

320

73

247

参考

0.892(0.326~2.441)

参考

1.473(0.890~2.439)0.132

0.824

参考

0.756(0.422~1.353)0.346

参考

0.582(0.291~1.162)0.125

参考

0.650(0.279~1.513)

参考

1.276(0.787~2.070)

0.957(0.646~1.416)

0.663(0.353~1.244)

0.323

0.825

0.201

0.317

参考

1.648(0.400~6.787)

2.174(0.535~8.832)

0.489

0.278

参考

3.445(2.160~5.494)0.001

参考

1.620(1.154~2.276)

参考

1.228(0.884~1.705)0.222

0.005

参考

1.267(0.891~1.804)0.188

参考

0.217(0.146~0.321)0.001

参考

1.460(1.050~2.030)

参考

1.551(0.782~3.078)

2.381(1.256~4.515)

3.991(1.944~8.192)

0.209

0.008

0.001

0.024

参考

2.254(1.295~3.924)0.004

参考

1.925(1.264~2.931)0.002

参考

1.719(1.131~2.612)0.011

P值

海南医学2023年10月第34卷第19期

Table2RelationshipbetweenSTON1expressioninSTADandclinicalbaselinedata

总数多因素分析

多因素分析风险比(95%CI)

P值

1.266(0.572~2.803)0.560

2.291(0.923~5.686)0.074

1.561(0.511~4.765)0.434

2.063(1.306~3.260)0.002

0.792(0.219~2.861)

0.800(0.167~3.825)

1.422(0.230~8.812)

0.722

0.780

0.705

0.208(0.129~0.334)0.001

1.922(1.220~3.026)0.005

0.686(0.310~1.515)0.351

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·2761·

海南医学2023年10月第34卷第19期

HainanMedJ,Oct.2023,Vol.34,

No.19

图8

Figure8

STAD中STON1基因的预后预测模型及校准图

PrognosticpredictionmodelandcalibrationplotofSTON1

geneinSTAD

注：A，STAD患者1年、3年、5年OS的列线图；B，1年、3年和5年预测

的校准图。

Note:A,Nomogramfor1-,3-,and5-yearOSinSTADpatients;B,

Calibrationplotfor1-,3-,and5-yearprediction.

图9

Figure9

总生存率的Kaplan-Meier曲线

Kaplan-Meiercurvesforoverallsurvival

注：A，GEPIA2数据库；B，Kaplan-Meierplotter数据库。

Note:A,GEPIA2database;B,Kaplan-Meierplotterdatabase.

图10

Figure10

正常胃组织与胃癌组织中STON1的蛋白质表达水平

ProteinexpressionlevelofSTON1innormalgastric

tissuesandgastriccancertissues

注：A，STON1的蛋白质在胃癌中表达水平；B，STON1的蛋白质在正常

胃组织的表达水平。

Note:A,ProteinexpressionlevelofSTON1ingastriccancer;B,Protein

expressionlevelofSTON1innormalgastrictissues.

3讨论

近年来，随着免疫治疗在肺癌、肾癌等多个实体

瘤中取得了较好的治疗效果

[29-30]

，也给胃癌患者的治

疗带来了新的希望

[31-32]

。基于ATTRACTION-02研

究，纳武利尤单抗(Nivolumab)已在日本、韩国等获批

胃癌三线治疗适应证

[33]

，而CHECKMATE-649研究也

将胃癌化疗联合免疫治疗正式进入一线治疗行列

[34]

，

在全球范围内，胃癌的新辅助免疫治疗的临床试验

(如KEYNOTE-585)正在进行

[35]

。基于肿瘤微环境目

标的临床个体化治疗的快速进展给STAD患者带来

了希望

[36]

，因此，进一步识别新的免疫治疗药物和生物

标志物来指导临床治疗和预测STAD患者的生存仍然

具有挑战性。本研究发现STON1在包括STAD在内

的大多数人类癌症类型中均降低，并且与STAD的分

级、分期和远处转移密切相关。此外，STON1过表达

预示着预后不良并与免疫应答相关。

根据富集分析的结果，本文探讨了ssGSEA的免

疫浸润水平，发现大多数免疫细胞与STON1mRNA

表达呈正相关，包括调节性T细胞(Treg)、1型T辅助细

胞(Th1)、滤泡辅助性T细胞(TFH)和Tgd。产生干扰

素-γ的Th1细胞分泌TNF，导致肿瘤破坏，Th1和Th2

细胞不仅可以招募肿瘤部位附近的NK细胞和巨噬细

胞发挥抗肿瘤作用，还可以作为增强子促进肿瘤特异

细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应

[37]

。这些免疫细胞高

表达STON1在STAD中高度浸润，在免疫细胞中，NK

细胞与STON1表达的相关度最高(r=0.687，P<0.001)，

浸润程度与预后有关。NK细胞是细胞毒性淋巴细胞，

通过激活或抑制表面受体来调节肿瘤活性，能强化免

疫治疗的抗肿瘤效果，同时降低治疗毒性反应

[38-39]

。肥

大细胞与STON1表达呈正相关(r=0.556，P<0.001)，目

前已知多种实体瘤，例如甲状腺癌、胃癌、胰腺癌、膀

胱癌和默克尔细胞癌，它们较差的预后及瘤组织血管

密度与瘤组织中的肥大细胞数量密切相关，肥大细胞

也是造成多种血液肿瘤，例如不同种类的霍奇金淋巴

瘤、非霍奇金淋巴瘤和浆细胞瘤较差预后的主要因素

之一

[40]

。此外，本研究揭示了在STAD中STON1表达与

免疫检查点CD48、TIGIT、HAVCR2、VS2R、CTLA-4、

PDCD1呈正相关。以上结果表明STON1可能通过调

节免疫微环境中的大部分免疫细胞来间接促进STAD

的进展。

本文进一步分析了STON1在STAD患者预后中的

作用。Cox回归分析显示，除了常见的危险因素包括

TNM分期、病理分期、年龄、主要治疗结果外，STON1

也是STAD患者的独立预后指标，并建立了基于STON1

表达水平的列线图预测模型，对STON1的1年、3年、

5年OS分别进行预测，CI指数为0.711(95%CI=0.687~

0.735)，校准图的预测概率与观测结果基本一致，说明

模型有较好的预测性。该模型可以为STAD患者的预

后预测和个体化评估提供一个新的切入点。此外，为

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HainanMedJ,Oct.

2023,Vol.34,No.19

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chemotherapyversuschemotherapyaloneforadvancedgastric,gas-

tro-oesophagealjunction,andoesophagealadenocarcinoma(Check-

了进一步分析STON1的预后价值，本研究使用2个肿

瘤学数据库进行了生存分析，结果表明在STAD中

STON1高表达的生存率更差。为了验证STON1在胃

癌中的表达情况，本研究借助HPA数据库对胃癌组织

进行免疫组织化学染色，结果显示胃癌组织中STON1

蛋白质表达水平高于正常胃组织，进一步说明了

STON1的高表达是胃癌患者预后不良的因素。

总的来说，本研究结果表明，STAD中STON1的

高表达可能与肿瘤进展和较差的生存结果相关，且

STON1可能作为一种刺激因子来诱导肿瘤免疫系统

的激活。该研究为了解STON1在肿瘤微环境中的功

能提供了新的见解。其次，本研究从STON1相关免疫

调节因子的风险评分和临床参数中得出的综合列线

图可用于预测STAD患者的生存。但本研究的局限性

是缺少生存数据，缺乏外部验证，接下来预备进行细

胞学功能研究来进一步验证STON1在STAD中的具

体作用和分子机制。

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海南医学2023年10月第34卷第19期

HainanMedJ,Oct.2023,Vol.34,

No.19

doi:10.3969/.1003-6350.2023.19.005

　·论著·

全身免疫炎症指数联合血清Occludin、CRP/PA比值对高血压

基底节区脑出血患者微创术后短期预后的评估价值

史金虎

1

，苏耀伟

1

，李江

1

，李海

2

安康市中心医院重症医学科

1

、神经外科

2

，陕西

【摘要】目的

安康725000

探究全身免疫炎症(SII)指数联合血清闭锁蛋白(Occludin)、C反应蛋白(CRP)与前白蛋白(PA)

前瞻性选择2019年1比值(CRP/PA)对高血压基底节区脑出血(HBGH)患者微创术后短期预后的评估价值。方法

月至2022年1月安康市中心医院收治的102例HBGH患者纳入研究，所有患者均行微创血肿穿刺引流术，根据短

期(术后3个月)预后情况分为预后良好组(n=66)与预后不良组(n=36)，比较两组患者的一般资料及外周血SII指数、

Occludin、CRP/PA比值。采用多因素Logistic回归模型分析HBGH微创术后短期预后不良的危险因素，采用受试者

工作特征曲线(ROC)分析SII指数、Occludin、CRP/PA比值预测HBGH微创术后短期预后不良的效能。结果与预

后良好组比较，预后不良组患者的中性粒细胞计数(ANC)、血小板计数(PLT)、SII指数、CRP、CRP/PA比值、Occludin

显著升高，淋巴细胞计数(ALC)、PA明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；与预后良好组比较，预后不良组患者

的年龄较大、血肿量较高、糖尿病史、脑室积血、血糖≥10mmol/L、术后并发症种类≥2种、手术时机≥7h的占比明

显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；经多因素Logistic回归模型分析结果显示，年龄较大、血肿量较高、有糖尿病

史、有脑室积血、血糖≥10mmol/L、术后并发症≥2种、手术时机≥7h及外周血SII指数、Occludin、CRP/PA比值升

高是HBGH患者微创术后短期预后不良的危险因素(P<0.05)；经ROC分析结果显示，SII指数、Occludin、CRP/PA比

值联合预测HBGH患者微创术后短期预后的曲线下面积(AUC)为0.837，灵敏度为80.62%，特异度为97.00%，明显

优于各项指标单独检测，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论SII指数联合血清Occludin、CRP/PA比值对HBGH

患者微创术后短期预后有较高的预测价值，临床上应密切关注并监测，以降低其预后不良风险。

【关键词】高血压基底节区脑出血；微创血肿穿刺引流术；全身免疫炎症指数；Occludin；CRP/PA比值；短期预

后；评估；价值

【中图分类号】R544.1【文献标识码】A【文章编号】1003—6350（2023）19—2764—06

ValueofsystemicimmuneinflammationindexcombinedwithserumOccludinandCRP/PAratiointhe

evaluationofshort-termprognosisinpatientswithhypertensivebasalgangliahemorrhageafterminimally

-hu

1

,SUYao-wei

1

,LIJiang

1

,LIHai

2

.DepartmentofCriticalCareMedicine

1

,Departmentof

Neurosurgery

2

,AnkangCentralHospital,Ankang725000,Shaanxi,CHINA

【Abstract】ObjectiveToexplorethevalueofsystemicimmuneinflammation(SII)indexcombinedwithse-

rumoccludinprotein(Occludin),C-reactiveprotein(CRP)toprealbumin(PA)ratio(CRP/PA)intheevaluationof

short-termprognosisinpatientswithhypertensivebasalgangliahemorrhage(HBGH)afterminimallyinvasivesurgery.

MethodsAtotalof102patientswithHBGHwhowereadmittedtoAnkangCentralHospitalfromJanuary2019toJan-

ientsunderwentminimallyinvasivehematomapunctureanddrainagesur-

ingtotheshort-termprognosis(3monthsaftersurgery),theyweredividedintogoodprognosisgroup(n=

基金项目：2018年陕西省科技厅技术创新引导计划(编号：2018D0412)。

第一作者：史金虎(1987—)，男，主治医师，主要研究方向：神经重症。

通讯作者：李海(1986—)，男，主治医师，主要研究方向：脑出血，E-mail：****************。

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(收稿日期：2023-02-11)

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